Dukakis, tirant profit du « Massachusetts Miracle », se présente aux primaires démocrates où il bat les candidats Al Gore, Richard Andrew Gephardt et Jesse Jackson.
Mais les Républicains et George H. W. Bush tirent parti des positions progressistes de Dukakis sur certains sujets de société. Ainsi, pendant un des débats télévisés, le présentateur Bernard Shaw demande aux deux candidats quelle serait leur position sur la peine de mort concernant un assassin éventuel de leur femme. Dukakis réaffirme alors son opposition à la peine de mort, contrastant avec un Bush plus émouvant et en phase avec l'opinion majoritaire. De même, Dukakis tente de gommer son image de pacifiste en se faisant photographier sur un char Abrams. Le cliché contribue plutôt à le ridiculiser.
La défaite apparaît alors inéluctable, et le ticket démocrate, formé avec le Sénateur du Texas Lloyd M. Bentsen, Jr. perd l'élection en ne récoltant que 46 % des suffrages et 10 États contre 54 % et 40 États au ticket républicain.