Création du monastère
Au XII siècle, afin de tirer profit de la boue argileuse du Guadalquivir, de nombreux fours à céramique furent construits à cet emplacement par les Almohades.
Une légende raconte que, vers 1248, la Vierge apparut dans les anciens fours. Un hermitage franciscain fut alors construit à l'emplacement de cette apparition, prenant le nom de Santa Maria de la Cuevas (Sainte Marie des Grottes en castillan). Par la suite, vers 1400, les Franciscains furent déplacé à El Aljarafe et le monastère devint chartreux, fondé par Don Gonzalo d'Ore, Archevêque de Séville.
Il connut des visiteurs prestigieux, comme Christophe Colomb, ami du Frère Gaspar Gomicio, dont il reçut l'appui pour son deuxième voyage, qu'il prépara au monastère. Treize ans après sa mort, en 1519, il fut provisoirement enterré dans la Chapelle Sainte Anne du monastère, avant que sa dépouille soit transférée en 1541 dans la cathédrale de Saint-Domingue.
Le monastère servit aussi de retraite à Philippe II.
Déclin et fermeture
En 1810, durant l'invasion française, le monastère fut pillé, faisant disparaître toutes les œuvres décoratives. Il fut utilisé comme quartier général. Les moines furent expulsés et se réfugièrent au Portugal avant de revenir en 1812. Par la suite, sous le règne de Marie Christine de Bourbon-Siciles (mère d'Isabelle II), dans le cadre de la Desamortización qui demandait notamment l'extinction des ordres religieux, les moines furent à nouveau expulsés, cette fois définitivement.
Le monastère et l'Expo'92
Dès 1986, le gouvernement andalou décida de restaurer le monastère, afin notamment de le faire mieux connaître du public. À cet effet fut créé en 1989 le Conjunto Monumental de la Cartuja de Sevilla, dont la mission était de le protéger, de le convertir en centre culturel et de l'inclure ainsi dans le cadre de l'Exposition universelle de 1992 qui se tiendrait à Séville trois ans plus tard sur l'île de La Cartuja.
Même si une grande partie de son patrimoine avait été perdu pendant son histoire mouvementée, le monastère récupéra à cette occasion une partie de sa splendeur passée et ses jardins. Il fut le siège du Pavillon Royal, lieu de réception des gouvernements et des chefs d'états étrangers.