Les principaux organes qui peuvent être touchés par le virus Epstein-Barr sont : le cerveau (encéphalite, méningite), cœur (myocardite), poumon (pneumonie), rein (néphrite), foie (hépatomégalie, lyse cellulaire, hépatite virale)… Lorsqu’elles sont prises en charge correctement, ces complications sont de bon pronostic et régressent en quelques jours. Dans certains cas rarissimes et associés à d’autres facteurs (génétiques, environnementaux) ce virus peut être cancérigène.
En phase aiguë de l’infection, la rupture de rate est également une complication rare mais très classique de cette maladie.
La mononucléose infectieuse est parfois responsable de complications sanguines : anémie (rare) par destruction accélérée des globules rouges (on parle d’anémie hémolytique), purpura thrombocytopénique (diminution du nombre de plaquettes responsable d’une anomalie de coagulation du sang et de petites taches rouges ou violacées sur le corps), cryoglobulinémie.
Très rarement, le virus d’Epstein-Barr peut être responsable d’un syndrome d’activation des macrophages : certaines cellules (macrophages) détruisent en partie les cellules de la moelle osseuse et sont responsables de la baisse de toutes les lignées de cellules sanguines (globules rouges, blancs et plaquettes, appelé pancytopénie).
La mononucléose infectieuse peut également évoluer de façon chronique (syndrome de fatigue chronique). Outre cette fatigue constamment présente, on peut noter des douleurs (maux de tête, douleurs de gorge, douleurs musculaires ou articulaires), des troubles neurologiques et psychologiques (troubles visuels, troubles de la mémoire, irritabilité excessive, trouble de concentration, dépression), une fièvre prolongée à 37,5 – 38,5 °C, un amaigrissement modéré, des ganglions douloureux.
Le virus EBV est également associé à un risque plus élevé d’apparition de certains cancers : cancers du nasopharynx et lymphomes (lymphomes de Burkitt ou à cellules B). Ces cancers sont très rares dans la population, mais sont plus souvent retrouvés chez les personnes porteuses du virus EBV que chez les autres.
Le fait de contracter la maladie durant l'adolescence ou chez l'adulte jeune doublerait le risque de survenue ultérieure de sclérose en plaque.
En cas de complications des examens supplémentaires sont indispensables : test sanguins (test de Coombs pour rechercher une destruction des globules rouges, tests hépatiques pour apprécier la fonction du foie), myélogramme pour l’étude des cellules de la moelle osseuse, biopsie d’un ganglion en cas de doute sur le diagnostic.