L'autopsie permet d'identifier une cause précise dans un cas sur dix, le plus souvent respiratoire ou infectieuse. Une anomalie génétique cardiaque (syndrome du QT long) est retrouvée également dans un cas sur dix. Une cause « criminelle » est possible mais concerne moins de 5% des cas.
Dans les autres cas, des facteurs de risque ont été déterminés et la lutte contre ces derniers ont permis la chute spectaculaire du nombre de décès de nourrissons dans les années 1990 (plus de 75 % en France) :
- la position de couchage sur le ventre ;
- un partage du lit avec une autre personne ;
- une chambre trop chauffée ;
- le tabagisme de la mère pendant la grossesse et le tabagisme passif ;
- l'âge du nourrisson (pic de décès entre 2 et 6 mois) ;
- la prématurité ;
- le sexe masculin est deux fois plus victime ;
- le non-allaitement.
Un milieu social défavorable majore également le risque de mort subite, probablement du fait d'une plus grande fréquence de facteurs de risque reconnus.
Il existe une composante génétique, non encore identifiée, avec des formes familiales.
Près de 10% des morts subites n'ont cependant aucun facteur de risque reconnu.
Un déséquilibre de sérotonine pourrait expliquer 50 % des cas de mort subite du nourrisson.
L'Australien Archie Kalokerinos a émis l'hypothèse dans son ouvrage Every Second Child que la mort subite du nourrisson serait due à un manque de vitamine C donc au scorbut. Cette idée va à l'encontre des théories actuelles.
Une autre hypothèse serait possiblement infectieuse avec la présence de certains germes trouvés de manière plus fréquente chez les morts subites inexpliquées par rapport aux morts subites à cause identifiée. L'explication de cette corrélation n'est cependant pas claire.