Une sortie extra-véhiculaire est une activité épuisante car l'astronaute doit lutter contre la pression régnant dans sa combinaison pour plier ses membres. Les conditions d'éclairage rendent les travaux difficiles. Toutes les 30 minutes, l'astronaute plonge dans l'obscurité et il est alors tributaire des éclairages installés et de ceux qu'il porte pour éclairer sa zone de travail. Enfin les contrastes thermiques entre les zones éclairées et les zones sombres sont très important et la combinaison spatiale a parfois des difficultés à réguler la température notamment des extrémités.
Les sorties extravéhiculaires sont dangereuses pour de nombreuses raisons. La première est le risque de perforation de la combinaison spatiale. Celle-ci peut résulter d'une mauvaise manœuvre par exemple avec les outils ou d'une collision avec des débris spatiaux ou des micrométéorites. En effet, ceux-ci se déplacent à une très grande vitesse (jusqu'à 20 kilomètres par seconde) et l'impact d'un débris même très petit peut être fatal. La perforation de la combinaison spatiale entraînerait une dépressurisation, une perte de connaissances au bout de 15 secondes, l'anoxie puis la mort de l'astronaute au bout d'environ une minute. Afin de réduire les risques inhérents à ces sorties, le vaisseau ou la station est interposée entre la trajectoire la plus probable des débris et les astronautes. La durée des sorties (huit heures au plus) et le nombre de sorties limitées (quelques dizaines par an) limite toutefois ce risque qui s'élève à 6 % après 2 700 heures d'activités extravéhiculaires d'une équipe de deux personnes.
Un autre risque important sont les sorties extravéhiculaires non prévues, relativement rares, car elles ne peuvent être préparées et sont réalisées pour tenter de corriger des dysfonctionnements; le danger de ce type d'intervention entraîne une augmentation de la pression émotionnelle des spationautes, qui peuvent commettre des erreurs.
Un autre risque possible est la rupture du câble de liaison avec le véhicule spatial. Le risque est que l'astronaute s'éloigne de la station sans pouvoir revenir, en l'absence de système pour le retenir. Les astronautes américains disposent d'un système de propulsion à l'arrière de leur combinaison, le SAFER (Simplified Aid For EVA Rescue — « safer » signifie aussi « plus sûr » en anglais), qui leur permet de se propulser vers la station (delta-v : 3 m/s).
Fin 2009, aucun accident catastrophique n'a eu lieu lors d'une sortie extravéhiculaire, et aucun spationaute n'est décédé durant l'une de ces activités. Cependant, la NASA et la DARPA développent des robots spécialisés dans les opérations de maintenance extravéhiculaires, afin de réduire les risques potentiels pour les humains.
