Schéma en anglais du système rénine-angiotensine-aldostérone dans sa complexité
Le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est une cascade de régulation endocrinienne et enzymatique. C'est un système hormonal que l'on trouve dans le rein et qui sert à préserver l'homéostasie hydrosodée (l'équilibre entre les ions Na+ et l'eau).
L'angiotensinogène, protéine inactive produite par le foie, circule dans le sang. C'est le précurseur des peptides actifs., et le seul substrat de la rénine.
En cas de baisse de la pression dans l'artère rénale, la rénine (enzyme parfois considérée comme une hormone) est sécrétée au niveau du rein par les cellules myoépithéliales lisses de l’artériole afférente de l’appareil juxtaglomérulaire. Il existe également d'autres stimuli favorisant la sécrétion de rénine : baisse de la natrémie au niveau du tube contourné distal, ß-agonistes, PGI2 et stimulation des cellules juxta-glomérulaires par le système nerveux sympathique)
L'angiotensinogène est clivée par la rénine et forme un décapeptide appelé Angiotensine I, inactif.
L'angiotensine I sera ensuite principalement transformée en angiotensine II par une carboxypeptidase, l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA, ou ACE pour les anglo-saxons). Cette enzyme est essentiellement secrétée au niveau pulmonaire.
Il existe des enzymes (cathepsine G et t-PA) permettant de passer directement de l’angiotensinogène à l’angiotensine II, et d’autres enzymes (chymases, CAGE) jouant le même rôle que l’ECA (transformer l'angiotensine I en angiotensine II). Ces voies « non-ECA » représentent jusqu’à 40% de la synthèse de l’angiotensine II.
L'angiotensine agit en se fixant sur ses récepteurs transmembranaires. Il existe deux types de récepteurs, AT1 (majoritaire) et AT2, qui ont des rôles antagonistes.
Le récepteur AT2 est le plus rare, et n'est pas inhibé par les traitements par antagoniste de récepteur de l'angiotensine II. Il est responsable de vasodilatation, inhibition de croissance cellulaire et apoptose.
Via le récepteur AT1 (récepteur couplé à une protéine G), l'angiotensine II favorise l'élevation de la pression artérielle par différents mécanismes :
L’angiotensine I peut être transformée en angiotensine-(1-7) par des endopeptidases neutres (néprilysine, ECA2 exprimée au niveau rénal et cardiaque). L’angiotensine-(1-7), comme l’angiotensine IV (fragment de protéolyse de l’angiotensine II), augmente la synthèse et la sécrétion de prostaglandines relaxantes, potentialise l’action de la bradykinine.
Au total, le couple ECA2/angiotensine-(1-7) apparaît comme un élément essentiel de la contre-régulation des actions du couple ECA/angiotensine II.
En parallèle de son action sur l’angiotensine I, l’ECA a également un rôle au niveau du système kinine-kallicréine. En effet, dans ce système, les kiniogènes de haut poids moléculaires sont dégradées en bradykinine par la kallicréine plasmatique. Les bradykinines sont vasodilatatrices de par leur action sur la libération de prostaglandines (PGE2 et PGI2), et leur fixation sur le récepteur B2. Elles sont dégradées en peptides inactifs par deux kininases principales, dont l’enzyme de conversion de l'angiotensine (ou kininase II).
Au total, l'enzyme de conversion de l'angiotensine stimule la vasoconstriction en générant l'angiotensine II (peptide vasoconstricteur) et en inactivant la bradykinine (peptide vasodilatateur). Ce mécanisme explique en partieles effets spécifiques des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, toux sèche et irritative (5-35% des patients traités) et oedème de Quincke (0,1 - 0,5%)
Pour stopper les effets de l'angiotensine II, il faut stopper sa sécrétion. Ceci s'opère à travers deux rétrocontrôles négatifs :
De nombreux médicaments antihypertenseurs bloquent cette cascade de réactions à différents niveaux pour faire baisser la pression artérielle :
Les IEC et ARA2 cassent la boucle de rétrocontrôle négatif de l’angiotensine II sur la rénine et entraînent donc une augmentation de l’activité rénine plasmatique (ARP), de la concentration plasmatique en angiotensine I (et également d’angiotensine II sous ARA2).
Sous ARA2, l’expression des récepteurs AT2 et des récepteurs de la bradykinine est également augmentée, à cause de cette augmentation de l’activité rénine plasmatique. Avec les inhibiteurs de la rénine, la production de rénine est augmentée (via la boucle de rétrocontrôle), mais sa capacité pour former l’angiotensine I (i.e. son activité rénine plasmatique) est réduite de 80%.