L’université de Northwestern a été fondée en 1851 par les méthodistes de Chicago (dont John Evans nommé pour la ville Evanston). Le campus de la ville d’Evanston est ouvert en 1855 avec deux professeurs et dix élèves.
Le nom de Northwestern vient du désir de ses fondateurs de regrouper les étudiants des anciens « territoires du Nord-Ouest » dont notamment les actuels États de l’Ohio, l’Indiana, l’Illinois, le Michigan, le Wisconsin, et une partie du Minnesota. Le campus d'origine situé à Evanston comportait un seul bâtiment appelé aujourd’hui "Vieux Collège". Ce bâtiment fut ensuite complété de l’University Hall construit en 1869. Dans les années 1920, l’université ouvrit un deuxième campus dédié au droit et à la médecine dans la ville de Chicago accolée à celle d’Evanston. À titre de comparaison, la situation d’Evanston et de Chicago pour rappeler celle de Neuilly et Paris, Evanston étant une banlieue chic de Chicago dont la limite s’arrête là où commence la ville de Chicago.
La devise de l’université est une citation latine : Quaecumque sunt vera de Philippiens (4:8) qui pourrait se traduire en français par : "quoi qu’il en soit, les choses sont vraies". Sur le sceau de Northwestern figure une expression grecque inscrite sur les pages d'un livre ouvert: « ho logos pleres charitos kai aletheias, » qui signifie «La Parole est plein de grâce et de vérité». Cette expression provient de l'Evangile de Jean (1:14): « Et le Verbe s'est fait chair et a habité parmi nous, et nous voici sa gloire, seuls engendré du Père, plein de grâce et de vérité». Les valeurs fondamentales de l’université s’expriment donc à la fois en grec et en latin et rappellent ainsi son patrimoine méthodiste.
Par son charte fondatrice, l’université a été exemptée du paiement des impôts fonciers. Pour cette raison, Northwestern a souvent eu des relations difficiles avec le gouvernement d’Evanston qui chercha à changer cette situation. Les tensions surgirent l’application de la loi prévue sur les codes du bâtiment. Récemment, des membres de la municipalité d’Evanston ont tenté de diviser le campus de l’université en plusieurs quartiers distincts et ce, afin de diminuer le poids électoral des étudiants du campus lors des élections municipales.
En 1892, la couleur violette devient le symbole officiel de l’université en remplacement des couleurs noir et or utilisées précédemment. Le comité national de la pensée universitaire ayant en effet jugé que trop d’université utilisaient ces couleurs et qu’il serait bon de les diversifier un peu.
En 1939, l’université de Northwestern accueilli le tout premier championnat national de basketball : la NCAA Men's Division I. Aujourd’hui, son équipe est toujours parmi les meilleurs équipes universitaires des États-Unis et le frère de Tony Parker étudie à Northwestern. Ce championnat eu lieu dans le gymnase original Patten, qui fut ensuite démoli et déplacé au Nord afin de faire place à l'Institut technologique.
En 1948, l’éminent anthropologue Melville J. Herskovits fonda le Programme d’études africaines de l’université. Ce programme fut le premier du genre aux États-Unis.
En 1999, des étudiants de l’école de journalistes de Northwestern découvrirent l'information qui permit de sauver le détenu Anthony Porter du couloir de la mort et ce, deux jours avant son exécution. Depuis, l’association Medill Innocence Project a permis de sauver neuf autres innocents de la chaise électrique. Le 11 janvier 2003, lors d'un discours à la faculté de droit de Northwestern (le Lincoln's Hall, ) le gouverneur de l'Illinois, George Ryan a annoncé qu'il allait commuer les peines de mort de plus de 150 détenus. Il affirma dans son discours qu’"il est juste que nous soyons réunis ici aujourd'hui à la Northwestern University avec les étudiants, les enseignants, des avocats et des enquêteurs qui furent les premiers à faire la lumière sur les tristes conditions dans l’État de l'Illinois du système de la peine de mort. »
