La base de Vandenberg a été construite en 1941 par l'Armée de Terre pour servir de base d'entrainement des troupes d'infanterie envoyées sur les fronts de la Seconde Guerre mondiale. Elle fut réactivée au début de la guerre de Corée pour remplir la même fonction. En 1957 elle est affectée à la Armée de l'Air et transformée en base d'essais de missiles balistique ICBM. Elle est rebaptisée en 1958 en mémoire de Hoyt S. Vandenberg.
Le 28 février 1958 une fusée Thor Agena, lancée depuis cette base, place pour la première fois un satellite sur orbite polaire : le satellite Discoverer 1 est un satellite espion. Désormais les lancements sur ce type d'orbite qu'ils soient militaires ou civils (satellites d'observation) sont effectués depuis Vandenberg car contrairement au Centre de Cap Canaveral en Floride, l'azimut de lancement correspondant (vers le sud) est dégagé.
En 1972 la base est sélectionnée pour devenir le deuxième site de lancement de la navette spatiale américaine. Une installation de lancement complète est construite et la piste d'atterrissage attenante est rallongée pour permettre d'accueillir les navettes. Les installations construites, qui ont couté 4 milliards $, ne serviront jamais, car l'accident de la navette spatiale Challenger est suivi de l'abandon des lancements de la navette depuis la côte ouest.
Depuis le 10 décembre 2004, la base abrite des missiles anti-missiles balistiques du système de défense antimissile américaine.
La base est actuellement le siège entre autres de la 14th Air Force et compte plus de 6 000 résidents.
