Les deux avions volaient à 36 000 pieds (environ 11 000 mètres), leurs trajectoires étant concourantes. L'espace aérien, bien qu'étant au-dessus du sol allemand, était contrôlé depuis Zurich par skyguide, la société privée en charge du contrôle du trafic aérien pour la Suisse.
Le contrôleur aérien travaillait sur deux postes de contrôle à la fois, et ne prit que tardivement conscience du danger qui menaçait les deux appareils. De plus l'équipe de maintenance technique avait désactivé le système d'alertes de collision, qui s'active lorsque deux appareils sont trop proches et ne respectent donc plus les règles de séparation, c'est-à-dire 1000 pieds, soit 300 mètres environ, verticalement et 5 milles nautiques (9,26 kilomètres) horizontalement.
Cependant, moins d'une minute avant le crash, il contacta le pilote russe et lui demanda de descendre de 1000 pieds afin d'éviter la collision avec l'avion allemand. Plusieurs secondes après le début de la descente, le pilote russe reçut du TCAS (système anti-collision embarqué) l'instruction inverse (monter), alors que le pilote allemand recevait de son TCAS l'instruction de descendre. Si les deux pilotes avaient suivi ces dernières instructions, la collision n'aurait jamais eu lieu. Hélas, le pilote allemand suivit l'instruction de son TCAS, contrairement au pilote russe qui continua d'obéir aux instructions du contrôle aérien, chacun conformément à la procédure en vigueur dans son pays.
N'ayant pas conscience des instructions données par le TCAS, le contrôleur aérien répéta à l'équipage russe sa consigne de descente. De plus, il donna une information de position erronée, et l'équipage du Tupolev perdit de précieuses secondes à essayer de localiser visuellement le Boeing dans l'obscurité. Les deux avions descendaient.
Et la catastrophe arriva, les deux avions entrèrent en collision. Le Tupolev 154 accrocha la queue du Boeing 757, explosa et se brisa en deux immédiatement. Le 757 lutta pendant 7 kilomètres avant de s'écraser à flanc de montagne, juste après l'explosion d'un moteur. Aucune des 71 personnes à bord des 2 appareils ne survécut.