L'arbre a souffert au début des années 1900 d'une maladie cryptogamique originaire d'Asie et introduite accidentellement en Amérique du Nord. La maladie, nommée Cryphonectria parasitica, est arrivée sur des châtaigniers asiatiques importés en 1904. Alors que les châtaigniers asiatiques sont résistants à cette maladie, le châtaignier d'Amérique qui n'avait jamais été en contact avec la maladie fut durement touché. Chaque année, la maladie se propageait sur une distance de 80 km. Des milliards d'arbres furent tués en quelques décennies. Lorsque l'arbre est touché, il meurt mais de nouvelles pousses peuvent toutefois repartir des racines ce qui fait que l'espèce n'est pas encore totalement disparue. Mais ces nouvelles pousses n'atteignent en général pas plus de 6 mètres avant d'être à nouveau touchées par la maladie.
On estime que l'arbre, avant l'arrivée de la maladie, constituait 25% des arbres présents dans les Appalaches pour une population totale proche de 3 milliards d'individus. Au début de 21 siècle, on dénombrait moins de 100 arbres dont le diamètre dépassait les 60 cm dans sa zone d'expansion d'origine. Des plantations de cet arbre ont été plantées à l'ouest du pays dans l'Oregon car la maladie n'a pas encore atteint cette zone. Des organismes comme la American Chestnut Cooperators Foundation essayent de rendre l'arbre résistant à la maladie en croisant des arbres qui semblent plus résistants que les autres. Des croisements se font également avec des châtaigniers asiatiques. Les arbres devraient ensuite être réintroduits dans les forêts qu'ils peuplaient dans le passé. En 2005, un arbre hybride possédant encore beaucoup de caractéristiques du châtaignier d'Amérique a été planté à proximité de la Maison Blanche et il résiste pour le moment à la maladie.
