De 1362 à 1579, l'hospice anglais de Saint-Thomas fut établi pour les habitants anglais de Rome. Il servait de lieu d'accueil pour les pèlerins venus d'Angleterre lors des grandes fêtes et célébrations. Parmi les conservateurs du lieu, on notera en outre Thomas Linacre et le cardinal Christopher Bainbridge.
En 1527, le sac de Rome provoqua un déclin de l'hospice, ce dernier ayant été pillé par les troupes du Saint-Empire. À la même époque, le roi Henri VIII décida de rompre ses liens avec Rome et d'étendre son pouvoir sur l'Église d'Angleterre.
En 1579, le cardinal William Allen, qui avait créé le Collège anglais de Douai (France) en 1568, décida de convertir l'hospice en séminaire avec l'appui du pape Grégoire XIII. L'école recevait de nombreuses personnalités de l'époque, dont William Harvey, John Milton, Richard Crashaw et John Evelyn. Le poète Anthony Munday raconta les premières années du Collège, alors troublé par la désorganisation interne.
Le XVII siècle a été une période difficile pour les prêtres envoyés en mission au Royaume-Uni, puisque nombre d'eux furent exécutés, torturés et exilés sous le régime protestant d'Elizabeth I et de ses successeurs. Le collège a alors acquis le surnom de Collège des martyrs.
Au XVIII siècle, l'institution désormais pluriséculaire était gagnée à la cause de la maison Stuart, qui souhaitait rétablir officiellement la religion catholique dans le royaume insulaire. Elle fut bouleversée lors de l'affaire de la suppression des Jésuites et de la prise de Rome en 1798 par le général Berthier.
Au XIX siècle, l'établissement fut marqué par la gouvernance du cardinal Nicholas Wiseman, qui vit le rétablissement de la hiérarchie catholique anglaise sous Pie IX. Au début du XXe siècle, il fut marqué par deux personnalités fortes : les pères Arthur Hinsley et William Godfrey, qui travaillèrent intensément au cours des deux guerres mondiales.
Les années 1960, 1970 et 1980 ont été une période de changements et de réformes pour le vénérable Collège, avec plusieurs aménagements liturgiques qui n'étaient pas étrangers à ce qui se produisait ailleurs dans l'Église latine de l'Occident. En 1979, le Collège fut honoré par le pape Jean-Paul II à l'occasion de son quatrième centenaire.