En 1840, Nicholas Wiseman fut ordonné évêque, et nommé coadjuteur de Thomas Walsh, vicaire apostolique pour le district central d'Angleterre. Il fut également nommé président d'Oscott College, près de Birmingham. Sous sa présidence, Oscott devint un point de ralliement des catholiques anglais, mais de nombreux non-catholiques et des étrangers lui rendirent également visite. À partir de 1845, les convertis d'Oxford donnèrent de nouvelles responsabilités à Wiseman. En effet, la plupart d'entre eux se trouvaient désormais sans moyens de subsistance, et les catholiques d’ancienne origine refusaient de les accueillir. Sur ses conseils, Newman et ses proches partirent donc pour Rome, avant d'exercer leur ministère en Angleterre. Peu après l'élection de Pie IX, Wiseman fut nommé vicaire apostolique pour le district de Londres.
Revenant de Rome en 1847, il agit comme un envoyé diplomatique du pape, afin d'assurer que le gouvernement britannique soutiendrait la politique libérale du nouveau pape. En réponse, Lord Minto fut envoyé à Rome, en tant que représentant officiel du gouvernement britannique, mais cette politique de Pie IX tourna court. Demeurant à Londres, à Golden Square, Wiseman se consacra alors activement à ses nouveaux devoirs, notamment auprès des plus pauvres. Il établit avec zèle des communautés religieuses d'hommes et de femmes, encouragea les retraites et l’activité missionnaire. Le 4 juillet 1848, il prêcha dans la nouvelle église Saint-George (Southwark) devant 14 évêques, 240 prêtres et des membres de six ordres religieux, un événement unique depuis la Réforme en Angleterre.
Les progrès du catholicisme en Angleterre étaient réels, mais Wiseman fut contesté par une minorité du clergé catholique anglais, qui s'opposait à son ultramontanisme, son « zèle romain et ses innovations », notamment l'introduction d’images sacrées dans les églises, et l’encouragement des cultes de la Vierge Marie et du Saint Sacrement, jusque-là inconnus des fidèles catholiques anglais. En juillet 1850, il apprit que le pape songeait à l'élever au cardinalat, et espéra être rappelé à Rome. Mais, une fois arrivé, il comprit que son élévation, et sa nomination comme archevêque de Westminster faisaient partie de l'objectif du Saint-Siège de restauration de la hiérarchie catholique en Angleterre, rétablie le 19 septembre 1850 par un bref papal. Le 7 octobre, Wiseman écrivit une lettre pastorale, datée « de la porte flaminienne », une expression correcte diplomatiquement, mais ressentie comme une provocation par les protestants. Dans ce texte, Wiseman évoquait avec enthousiasme, sur un ton légèrement pompeux, le « retour de l'Angleterre catholique sur son orbite, au firmament ecclésiastique ».
Wiseman revint en Angleterre en passant par Vienne. Lorsqu'il arriva à Londres, le 11 novembre, le pays tout entier était révolté par l' « agression papale », qu'on voyait comme une atteinte injustifiable à l'intégrité territoriale du pays. On craignit alors pour la vie de Wiseman, menacée par la violence du sentiment populaire. Mais il fit preuve de calme et de courage, répondant par un admirable Appeal to the English People, un pamphlet de trente pages, où il expliquait la nature de l'action du pape, et en appelait aux principes de tolérance des Anglais pour justifier le rétablissement de la hiérarchie diocésaine. En conclusion, il opposait la domination qu'il pourrait être tenté d'exercer sur Westminster à ses devoirs envers les catholiques pauvres du diocèse, qui seuls comptaient réellement à ses yeux. Des conférences à Saint-George (Southwark), calmèrent modérément l’indignation populaire. En juillet 1852, il réunit à Oscott le premier synode provincial de Westminster, lors duquel Newman prêcha son sermon dit du « Second Spring ». À cette date, le rêve de Wiseman d’une conversion rapide de l'Angleterre à la foi catholique semblait presque possible. Mais de nombreuses difficultés surgirent avec les fidèles et le clergé catholique anglais, notamment la suspicion à l’égard des nouveaux convertis, et à l'égard de leur ultramontanisme fervent, comme celui de Manning, qui s'opposait à la prudence et à la discrétion formelle des catholiques traditionnels.
En 1854, il fut présent pour la proclamation à Rome du dogme de l'Immaculée Conception de la Vierge Marie, et publia la même année un roman historique à succès, Fabiola, sur l’Église au temps des catacombes.
En 1855, Wiseman demanda un coadjuteur, et on lui adjoignit George Errington, évêque de Plymouth, un ami d'enfance, sous le titre d’archevêque titulaire de Trébizonde. Deux ans plus tard, Henry Manning fut nommé prévôt de Westminster, et établit à Bayswater la communauté des Oblats de saint Charles. Ces années furent assombries par l’hostilité profonde d'Errington à l'égard de Manning, et même à l'égard de Wiseman, dans la mesure où il était supposé être soumis à l'influence de Manning. Finalement, en juillet 1860, le pape retira à George Errington sa charge et le droit de succession qui lui était attaché, et il se retira à Prior Park, près de Bath, où il mourut en 1886.
Pendant l’été 1858, Wiseman se rendit en Irlande, où, en tant que cardinal d’origine irlandaise, il fut reçu avec enthousiasme.
