Despotikó était occupé par la Civilisation des Cyclades dès le III millénaire av. J.-C. comme l'attestent le cimetière au lieu-dit Zoumbaria et l'habitat au lieu-dit Cheriomlos. Au lieu-dit Mandra, le complexe architectural comprenant un sanctuaire archaïque (probablement dédié à Apollon et Artémis), les restes d'un temple dorique daté des environs de 500 avant J. C. ainsi que des constructions hellénistique montre que l'île était alors encore habitée. Le cimetière de Zoumbaria était encore utilisé à l'époque romaine. Les tombes et murs trouvés autour des lieux-dits Livadi et Minaredes couvrent une vaste période allant du Cycladique ancien à l'hellénistique.
Il est raconté que le pirate français Daniel utilisait l'île comme base d'opérations dans la seconde moitié du XVII siècle. En 1675, une flotte ottomane de sept galères fut envoyée pour mettre fin à ses agissements. Elle attaqua par surprise, mais Daniel réussit à s'enfuir à terre avec son équipage juste avant de faire sauter son navire. Les pirates promirent une forte somme à la population de l'île si elle consentait à les cacher. Les habitants préférèrent les livrer aux Ottomans qui les exécutèrent. Les pirates français Hugues Creveliers, Onora et Orange organisèrent ensuite une expédition punitive contre Despotikó dont ils massacrèrent la population. L'île est inhabitée depuis.
