Les débuts
L'implantation de l'hôpital a d'abord eu lieu à Tonnay-Charente, dans le prieuré Saint-Éloi mais par manque de place, la structure a été transférée en 1683 à l'intérieur de l'arsenal de Rochefort, à proximité du magasin des vivres. Le bâtiment est alors appelée Hôpital-Charente.
En 1704, sous les auspices de l'intendant Michel Bégon, Jean Cochon-Dupuy devient second médecin de la marine à Rochefort. A la mort de son supérieur, le docteur Gallot, il devient premier médecin (1712).
Les premières traces officielles d'enseignement apparaissent en 1715. La principale ambition de Cochon-Dupuy est d'ouvrir une école d'anatomie et de chirurgie. Grâce au soutien constant de l'intendant François de Beauharnais, un premier amphithéâtre est ouvert en 1722. L'école de Rochefort est née et elle est promise à un exceptionnel avenir.
L'école au XVIII siècle
A partir des années 1720, l'école connaît un spectaculaire développement. En 1725, on compte huit chirurgiens ordinaires et douze élèves. En 1740, les effectifs sont tombés à dix pour les chirurgiens mais sont passés à trente pour les élèves. En 1759, l'école compte trente chirurgiens et une centaine de subalternes.
Cet essor est en partie dû au soutien du comte de Maurepas. En 1727, l'école accueille le secrétaire d'État de la marine, venu assister à deux leçons dans l'amphithéâtre et à une démonstration de dissection par les élèves. Maurepas prend alors conscience de l'intérêt de telles structures. Il fait ouvrir une école à Brest (1731) alors que Toulon avait imité Rochefort dès 1725 (ouverture d'une simple salle de dissection), mais l'arsenal provençal était mal équipé.
Toutefois, chaque arsenal conserve une formation indépendante des unes des autres. En 1737, Rochefort se dote de son propre règlement. Il sera imposé en 1768 à toutes les autres écoles de médecine navale du royaume. L'historien Jean-Luc Suberchicot voit en Cochon-Dupuy le précurseur de l'enseignement clinique hospitalier.
A la mort de Jean Cochon-Dupuy (1757), l'école de santé de Rochefort est une institution importante (400 lits) et pérenne. Pourtant, à cause de besoins croissants, l'hôpital est trop petit. En 1783, un nouvel hôpital est construit sous la direction de l'ingénieur Pierre Toufaire. Le bâtiment est inauguré en 1788 sous le nom d'hôpital de la Butte. Un espace y est réservé pour l'école d'anatomie et de chirurgie..
Au cours du siècle, Rochefort s'est également illustré par sa spécialisation en matière de botanique. Les premiers jardins ont été créés par l'intendant de la marine Michel Bégon (1697-1710) et les seconds par Gaspard Cochon-Dupuy. La connaissance de la botanique était essentielle aux apothicaires de l'époque (la pharmacopée chimique se développe au siècle suivant).
L'école pendant la période révolutionnaire (1789-1800)
L'hôpital change de nom sous la Révolution et devient l'hôpital de la Fraternité. Les règlements antérieurs sont annulés. Dorénavant, l'avancement se fait par nomination individuelle (au lieu de concours).
En 1798, on dissocie les matières d'enseignement. L'anatomie et la chirurgie forment l'école de médecine tandis que les apothicaires deviennent pharmaciens mais la séparation en deux corps distincts (médecine et pharmacie) ne se fait qu'en 1866 sous Napoléon III.