En 1973, pendant son doctorat, Wilczek travaillant avec David Gross à l'université de Princeton, découvre que la liberté asymptotique, plus des quarks sont proche, plus l'interaction forte (ou la charge de couleur) est faible. Dans le cas extrême la force nucléaire entre eux est si faible que les quarks se comportent quasiment comme des particules libres. La théorie, découverte indépendamment par H. David Politzer, a été indispensable au développement de la chromodynamique quantique.
Wilczek découvre ou aide au développement des axions, les anyons, la liberté asymptotique, la supraconductivité de couleur dans la forme de matière dégénérée hypothétique pouvant apparaître au-dessus de la limite d'Oppenheimer-Volkoff, et d'autres aspects de la chromodynamique quantique. Il travaille sur plusieurs domaines, physique de la matière condensée, astrophysique et physique des particules.