La gare de l'Est fut ouverte en 1849 par la Compagnie du chemin de fer de Paris à Strasbourg, sous le nom d'« embarcadère de Strasbourg ». Elle comprenait alors deux voies à quai pénétrant sous un grand hall. Cette partie la plus ancienne correspond au hall Grandes lignes actuel (moitié ouest de la gare). Ses plans sont dus à l'architecte François-Alexandre Duquesney et à l'ingénieur Pierre Cabanel de Sermet, les travaux commencent en 1847, et Napoléon III l'inaugure en 1850. Elle prendra le nom de « gare de l'Est » en 1854, après un premier agrandissement consécutif à la mise en service de la ligne de Mulhouse dont la compagnie, devenu Compagnie des chemins de fer de l'Est, avait obtenu la concession. La gare compte alors quatre voies à quai, dont deux nouvelles à l'extérieur du hall, et la ligne est elle-même dédoublée, de deux à quatre voies, jusqu'à la bifurcation de Noisy-le-Sec, point où les lignes de Strasbourg et de Mulhouse se séparent.
Elle connut d'importantes transformations en 1885, puis en 1900. À cette date, les voies sont raccourcies et ne pénètrent plus dans le hall. Enfin entre 1924 et 1931 par l'ingénieur Bertaud, elle fut dédoublée, prenant sa physionomie actuelle. La nouvelle partie située à l'Est est parfaitement symétrique de la première. La gare compte alors 30 voies à quai. Cet agrandissement entraîna une profonde modification du quartier.
Le 4 octobre 1883, la gare de l'Est fut le théâtre du départ du premier Orient Express à destination de Constantinople.
Cette gare, tête d'une ligne stratégique vers l'Est de la France fut aussi le lieu des grandes mobilisations, et ce au début des deux conflits mondiaux ( 1914 / 1939)
Dans le hall Grandes lignes, une peinture monumentale, datant de 1926, due au peintre Albert Herter, illustre le départ des soldats pour le front. Cette peinture de grandes dimensions, 5 m de haut sur 12 m de long, réalisée en 1926, a connu diverses vicissitudes avant d'être accrochée dans le hall Grandes Lignes. Elle a de nouveau été décrochée début mars 2006 pour être transférée, en vue de sa restauration, à la Cité du train de Mulhouse.
La SNCF a rénové la gare de l'Est à hauteur de 60 millions d'euros de budget à l'occasion de l'arrivée de la grande vitesse ferroviaire. Le coeur de gare, autrefois destiné uniquement au traitement des bagages, devient une passerelle intermodale avec la station éponyme du métro de Paris, rénovée elle aussi pour l'occasion.
Cette nouveauté risque d'influer sur le public : les voyageurs TGV ont globalement un pouvoir d'achat plus élevé que celui des voyageurs de la banlieue est ; la SNCF a même d'ores et déjà prévu une augmentation de la zone commerciale de la gare de 3200 à 5500 mètres carrés.
