Le premier train, qui s'est appelé « Express d'Orient », puis « Orient-Express » à partir de 1891, circulait, deux fois par semaine, entre Paris (Gare de l'Est) et Constantinople (Istanbul) via Strasbourg, Munich, Vienne, Budapest et Bucarest. Ce train n'était pas direct : il s'arrêtait à Giurgi (Roumanie), la traversée du Danube jusqu'à Ruse (Bulgarie) se faisait sur un bac, puis un second train assurait le trajet jusqu'à Varna, port bulgare sur la mer Noire. De là un vapeur conduisait les passagers en 14 h jusqu'à Istambul. En 1885, le service devint quotidien jusqu'à Vienne. À partir de 1889, la ligne étant achevée jusqu'à Istanbul, le train devint direct.
Le 11 avril 1919, un service supplémentaire est ouvert par l'Italie grâce à l'ouverture, réalisée quelques années plus tôt, du tunnel du Simplon. Il reliait Paris-gare de Lyon à Istanbul via Lausanne, Milan, Venise, Trieste et Belgrade. Cet itinéraire Sud, qui évitait l'Allemagne, devint rapidement le plus important.
En 1921, l'Orient-Express, interrompu pendant la guerre, est restauré sur son itinéraire original.
Le Simplon Orient-Express cesse de circuler en 1962. Il est remplacé par le « Direct Orient-Express ». Celui-ci circule tous les jours jusqu'à Venise et Belgrade et deux fois par semaine jusqu'à Istanbul.
Le Direct Orient-Express cesse de circuler en 1977. Le dernier train pour Istanbul a lieu le 19 mai 1977.
L'Orient-Express lui-même continue de circuler par l'itinéraire nord et assure un service direct entre Paris et Budapest jusqu'au 10 juin 2001 ; des voitures directes circuleront de Paris à Bucarest jusqu'au début des années 1990. Depuis 2001, le service est limité à Vienne.
En 1982, un train portant le même nom a été reconstitué par un entrepreneur britannique, James Sherwood, président de la société de transport Sea Containers avec du matériel d'origine restauré. Il assurait un service régulier entre Calais et Venise sous la marque « Venice Simplon Orient-Express » jusqu'en septembre 2005.
De son côté, en 2003, la Compagnie des wagons-lits appartenant au Groupe Accor restaure sept voitures de son patrimoine historique et met en service pour des voyages spéciaux sous la marque « Pullmann Orient-Express ».
