Le Halifax entre en service avec l'escadron no. 35 Squadron RAF à la base RAF Linton on Ouse en novembre 1940 et son premier raid opérationnel est contre la ville du Havre en France dans la nuit du 11 au 12 mars 1941.
En service avec la RAF Bomber Command, les Halifax réalisent 82 773 opérations, en larguant un total de 224 207 tonnes de bombes, en perdant 1 833 unités..
En plus des missions de bombardements, les Halifax servent pour le remorquage des planeurs, pour les patrouilles anti-sous-marines avec le no. 100 Group RAF et pour des missions spéciales comme le parachutage d'agents et d'armes à travers l'Europe occupée. Les Halifax opérèrèrent également avec la RAF Coastal Command pour la lutte anti-sous-marine, pour la reconnaissance et la météorologie.
Après-guerre, les Halifax restent en service avec la RAF Coastal Command et la RAF Transport Command, ainsi que dans l'Armée de l'air française jusqu'en 1952. La Pakistan Air Force hérite des avions de la RAF et continue de les utiliser jusqu'en 1961.