Inhibiteur de la protéase

Les inhibiteurs de protéases (IP) inhibent un ou plus généralement plusieurs protéases voisines -il en existe une grande variété au niveau de la recherche-. Pour les applications pharmacologiques, les IPs, appelés communément antiprotéases, constituent la seconde classe d'agents antirétroviraux à avoir été développée jusqu'au stade clinique (à commencer contre le VIH et le VHC). La première autorisation de mise sur le marché date de fin 1995. Elle a constitué un tournant majeur dans les stratégies thérapeutiques contre le VIH.

Les domaines de recherche clinique concernent notamment les protéines kinases, qui ont des applications très variées dont la cancérologie, et les infections à protozoaires.

Les IP antirétroviraux agissent en inhibant l'action d'une protéase virale (concernant le VIH mais également le virus de l'hépatite C) qui permet le clivage et l'assemblage des protéines virales, processus indispensable à l'obtention de virus infectieux. On obtient alors des virions incapables d'infecter de nouvelles cellules. Le traitement par des IP se traduit par une diminution durable et marquée de l'ARN plasmatique viral, s'accompagnant d'une élévation des lymphocytes CD4. On manque encore souvent de données sur les effets secondaires et la toxicologie.

Les IP sont actifs sur le VIH-1 et le VIH-2, et ne créent pas de résistance croisée avec les inhibiteurs de la transcriptase inverse de type INTI et INNTI.

VIH

Dans tous les cas, le brevet est valable jusqu'au moins 2010.

Autres IP de protéine kinases

• R-roscovitine (Seliciclib or CYC202): inhibiteur de la kinase cycline-dépendante (cible CDK2, CDK7 and CDK9), altère la phase de croissance et bloque le cycle cellulaire. En test clinique en phase II pour un traitement anticancéreux. Application envisagée pour le traitment d'inflammations chroniques telles que fibrose systique, et arthrite. Plus d'information sur la roscovitine en anglais

Virus de l'hépatite C

Le TMC435-C206 est actuellement une antiprotéase en étude (Tibotec - lien vers l'étude phase 2b) L'étude porte sur des patients de génotype 1 non-répondeurs à la bithérapie classique (Interféron et Ribavirine). Le taux de réponse est prometteur. Aucun recul n'est suffisant à l'heure actuelle pour parler des résultats obtenus en matière de réponse virologique soutenue ou prolongée (RVS ou RVP).

Les IP anti HIV s'avèrent utiles en traitement anti malaria et infections gastrointestinales à protozoaires:

• Ritonavir et Lopinavir combinées contre les infections à Giardia
• Saquinavir, Ritonavir et Lopinavir comme anti-malaria
• un IP anti cystéine protéase contre la malagie de Chagas

• Captopril : inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, anti-hypertenseur
• Racécadotril ( marque commerciale : Tiorfan) : inhibiteur de l'enképhalinase intestinale, antidiarrhéique [1].
• L'hirudine est une protéine produite par la sangsue (Hirudo medicinalis) qui inhibe la thrombine, protéase de la coagulation. Elle a été utilisée largement en clinique comme anticoagulant (inclus dans les tubes de prélèvement sanguin "hépariné", et même pour traitement).
• en phase I/II: VX 478 (Vertex, Glaxo Wellcome); Nelfinavir (Agouron); U96988 et U103017(Upjohn); BMS 182 et 193 (Bristol Meyers Squib); DM 323 et DM 450 (Dupont Merck); KNI 227 et 272 (Nikko Kiodo); SB 204 144 et SB 206 342 (Smith-Kline Beecham); S338 (Montesanto-Searle)