Le virus du papillome humain (VPH), également appelé HPV pour Human papillomavirus, est un virus à ADN faisant partie de la famille des Papillomaviridae. Il est responsable des infections sexuellement transmissibles les plus fréquentes puisque l'estimation des personnes contaminées par ce virus est comprise entre 10 et 30%.
Il existe plus de 200 génotypes de papillomavirus. Certains génotypes se transmettent par voie sexuelle et infectent les muqueuses génitales, d'autres se transmettent par contacts cutanés et infectent la peau.
Les manifestations cliniques les plus connues de la contamination sexuelles sont les condylomes acuminés (dits également « verrues génitales », ou « végétations vénériennes » ou « crêtes de coq »), déjà décrits par Hippocrate. Mais la gravité de cette infection est que certains génotypes sont le facteur obligatoire du cancer du col de l'utérus, découverte qui valut à Harald zur Hausen le Prix Nobel de physiologie ou médecine 2008. Cela permet d'entrevoir, par la vaccination préventive contre ces virus, un espoir d'éradiquer un jour ce cancer.
Les manifestations cliniques cutanées de l'infection à HPV comprennent les verrues vulgaires et les verrues plantaires.
Enfin, la transmission peut se faire de la mère à son enfant lors de l'accouchement, bien que cela arrive rarement.
Virus
Papillomavirus ; virion non enveloppé, la capside est à symétrie cubique constituée de 72 capsomères en structure icosaédrique, de 55 nm de diamètre ; ADN bicaténaire, circulaire, fermé, réplication dans le noyau cellulaire. Virus nu, il est particulièrement résistant dans le milieu extérieur (froid, solvants organiques, détergents). Son génome est constitué de 8000 paires de bases.
Les papillomavirus humains appartiennent surtout au genre α-Papillomavirus. On en compte plus de 200 génotypes. 120 ont été identifiés et séquencés. Ils ont une spécificité d'hôte étroite (spécifique d'une espèce), ainsi qu'une spécificité de tissus.
Ils sont désignés par un nombre en fonction de leur chronologie historique de découverte
Il existe trois grands groupes :
types muqueux et génitaux à potentiel cancérigène élevé : HPV-16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58 ...
types muqueux et génitaux à faible potentiel cancérigène : HPV-6, 11 (papillomes et condylomes acuminés ano-génitaux)
Le génome des virus génitaux codent huit gènes (et autant de protéines).
Épidémiologie
Les papillomavirus humains sont souvent présents sur la peau normale de sujets sains. On parle d'infections cutanées asymptomatiques, qui apparaissent très tôt dans l'enfance. La plupart des infections à papillomavirus sont latentes ou transitoires. Les lésions induites par ces virus régressent spontanément la plupart du temps.
Infections génitales
Ce sont les infections génitales qui ont été les plus étudiées. Le HPV est la principale cause d'infections transmises sexuellement (ITS) aux États-Unis. Bien que sa prévalence soit élevée (près de 25 % de la population féminine pubère, elle est particulièrement importante chez la jeune femme de moins de 20 ans) :
plus de la moitié des lésions de bas grade régressent spontanément en quelques années, 10 % évoluant vers des lésions de haut grade,
environ un tiers des lésions de haut grade régressent spontanément, 5 % évoluant vers un cancer,
au total, moins de 0,3 % des infections évoluent vers un cancer.
On considère ainsi que la majorité des personnes sexuellement actives ont eu au moins une infection à papillomavirus à potentiel cancérogène élevé au cours de leur vie, surtout au cours des premières années de la vie sexuelle.
Le virus se transmet par contact direct, par voie buccale, auto-inoculation (la transmission de verrues vulgaires est favorisée par le grattage) et par contact indirect (objets et surfaces contaminés - les locaux douches, piscines, etc. favorisent la propagation des verrues plantaires) ; la transmission est sexuelle dans le cas des condylomes ano-génitaux ; la transmission du papillome laryngien s'effectue de la mère à l'enfant lors du passage dans la filière génitale.
De 1 % à 2 % des hommes et des femmes infectés présenteront des condylomes exophytiques cliniquement visibles.
La période d’incubation est d’environ 2 à 3 mois pour les condylomes exophytiques, mais elle peut se calculer en années dans le cas des lésions précancéreuses ou cancéreuses.
Les lésions exophytiques cliniquement visibles sont rarement associées au cancer :
seuls certains génotypes du VPH sont associés aux cancers du col de l’utérus, de la vulve et du pénis, et au cancer anorectal. L'ADN de certains sérotypes d'HPV serait présent dans au moins 80-90 % des lésions cervicales dysplasiques (néoplasies cervicales intra-épithéliales) et des cancers du col de l'utérus (HPV 16, 18, 31, 33 ou 35). Les génotypes (HPV 6 et 11) qui causent le plus souvent les condylomes exophytiques n’ont pas été associés à ces cancers.
La transmission périnatale d’une infection symptomatique semble rare.
Lorsqu’elle survient, l’infection est associée à des lésions génitales et à des lésions des cordes vocales. On ignore la durée de la période d’incubation. Habituellement, la transmission périnatale devient cliniquement apparente au cours des 2 premières années de vie.
Les patients infectés par le VIH présentent souvent des condylomes ano-génitaux étendus qui répondent peu au traitement.
L’évolution vers le cancer est étroitement associée au tabagisme et à l’infection par le VIH.
Autres infections
Le papillomavirus humain (HPV) est également retrouvé au niveau d'autres épithéliums malpighiens, de la muqueuse oropharyngée mais surtout de la muqueuse œsophagienne. HPV y est souvent observé au sein de lésions bénignes ou malignes où il induit la formation des cellules pathognomoniques de l'infection: les koïlocytes.
Les lésions bénignes au niveau de l'œsophage sont des papillomes viraux (ou SCP, squamous cell papillomas).
L'implication de HPV est fortement suspectée au vu de l'existence d'une koïlocytose plus ou moins prononcée dans ces lésions, mais la preuve n'en est apportée par PCR que dans 20% des cas (0% dans les pays à faible risque par exemple la Finlande, supérieur à 50% dans les pays à haut risque par exemple la Chine lors d'une campagne de dépistage du cancer de l'œsophage.
Ceci permet de penser que HPV (essentiellement les types 6, 11 et 16), s'il n'est pas suffisant pour induire la formation de papillomes, a très certainement un rôle de cofacteur dans l'apparition de ces tumeurs bénignes(Chang et al. 1991).
Il semble que très peu de papillomes puissent évoluer vers un carcinome épidermoïde.
Tumeurs malignes de l'œsophage
Les tumeurs malignes de l'œsophage sont des carcinomes de type épidermoïde; les adénocarcinomes se développent quant à eux au niveau d'un oesophage de Barrett. HPV semble fortement impliqué dans l'étiologie des carcinomes épidermoïdes de l'œsophage (squamous cell carcinoma: SCC): on y retrouve également des koïlocytes.
La première étude prouvant le rôle d'un papillomavirus dans la genèse de lésions œsophagiennes est une étude animale. Les bovins des Highlands en Ecosse présentent fréquemment des papillomes oesophagiens; expérimentalement, une papillomatose a été induite par le papillomavirus bovin 4 (BPV4). Ces animaux développent fréquemment des cancers de l'œsophage, et 96% des animaux qui présentent ce cancer sont également porteurs de papillomes BPV4-induits. On a démontré que l'ingestion de fougères (qui sont riches en carcinogène et en immunosuppresseurs, par exemple l’azathioprine) était un facteur de la transformation maligne des papillomes.
Chez l'homme, on retrouve fréquemment HPV par PCR dans les SCC (de 25% à 40% dans les études) de type 6, 11, 16, 18 et 30, mais le plus souvent de type 16. Comme pour les lésions bénignes, on retrouve plus fréquemment HPV dans les coupes de SCC en provenance de pays à risque élevé ou à haut risque, que dans celles provenant de pays à faible risque.
Il est actuellement admis que HPV n'est qu'un cofacteur de carcinogénèse en ce qui concerne les carcinomes épidermoïdes de l'œsophage, agissant en synergie avec d'autres facteurs de risque (nitrosamines, mycotoxines, consommation d'opium, excés de tabac ou d'alcool...).
Manifestations cliniques de l'atteinte génitale
L’infection peut être subclinique ou clinique, mais elle est habituellement asymptomatique.
Chez la femme, le col de l'utérus est le site le plus fréquent d’infection génitale à HPV. L’infection atteint souvent plusieurs sites (le col de l'utérus, le vagin, la vulve, etc.).
Condylome plat
Les lésions kératinisées légèrement surélevées.
Condylome acuminé
Des excroissances sur la peau ou les muqueuses de la région ano-génitale sont souvent multiples et polymorphes avec apparence exophytique variant entre une excroissance digitiforme ou en chou-fleur et une lésion papuleuse.
L’histoire naturelle de l’infection est marquée par une fluctuation de la taille et du nombre des condylomes et, dans bien des cas, par leur éventuelle disparition. La taille et le nombre des condylomes peuvent croître durant la grossesse.
L'Homme-arbre
Dédé Koswara, pêcheur indonésien, fut longtemps surnommé « l'Homme-arbre » en raison de la spectaculaire infection qu'il a développée; il est porteur d'une affection génétique appelée épidermodysplasie verruciforme qui engendre l'impossibilité de développer une défense immunitaire vis à vis des papillomavirus à tropisme cutané. Son corps entier s'est couvert d'excroissances ayant l'aspect de champignons ou de racines, faisant paraître sa peau telle de l'écorce.
Dédé Koswara a finalement été opéré en 2008, et espère retrouver un aspect et une vie normale, même si une récidive n'est pas à exclure.
du statut immunitaire de la personne infectée : les déficits immunitaires favorisent ce type d'infection (immunodépression congénitale, transplantations, HIV, traitements immuno-suppresseurs),
de facteurs génétiques favorisant la transformation maligne des lésions dues aux HPV,
du type d'HPV : les types HPV 6 et HPV 11 causent des lésions cutanées et muqueuses bénignes (verrues vulgaires, verrues plantaires, verrues planes, condylomes ano-génitaux, verrues génitales, épidermodysplasie verruciforme et papillomes laryngiens); les types HPV 16, 18, 31, 33 et 35 sont associés à des néoplasies cervicales intra-épithéliales et au cancer du col de l'utérus.
Le diagnostic se fait par examen direct des organes génitaux externes, à l’aide d’une loupe ou d’un colposcope éventuellement aidé par l'application d'acide acétique à 5%, et de lugol.
Le diagnostic d'infection génitale à HPV 16 ou 18 se fait par recherche d'ADN viral (par "capture hybride" par des sondes d'ARN, ou par amplification génique (polymerase chain reaction, ou PCR), in vitro) lors de la réalisation d'un frottis. Cependant ce test est basé sur la détection de l’ADN des virus. Un résultat positif démontre uniquement la présence du virus mais la valeur prédictive positive pour le risque de développement d’un cancer est faible (de 10 à 20%).
Le diagnostic d'infection génitale à HPV se fait aussi par recherche d'ARNm viral (Nuclisens EasyQ HPV). L’expression des oncoprotéines virales E6 et E7 initie le processus de cancer en affectant le contrôle du cycle cellulaire. Ce nouveau test de dépistage est basé sur la détection des ARNm des oncoprotéines E6 et E7 dans les cellules humaines. Les ARNm des oncoprotéines E6 et E7 sont des marqueurs prédictifs de l’activité oncogénique des HPV permettant d’identifier les femmes à risque de développer un HSIL (CIN2/3) et un carcinome du col utérin. Le principe de ce test repose sur l’amplification et la détection des ARNm E6/E7 par NASBA (Nucleic Acid Sequence-Based Amplification) en temps réel.
Il n’existe pas de test sérologique sur le marché.
Évolution et complications
HPV
De nombreuses lésions dues au HPV passent inaperçues et guérissent toutes seules, ne laissant pas de trace immunologique (sérologie), c’est ce qui explique leur transmissibilité aussi facile. Mais la plupart des cancers du col de l’utérus sont dus à HPV.
Le dépistage du cancer du col est très important : un examen gynécologique périodique avec un frottis cervical est le seul moyen. Il est simple et peu coûteux : il permet de découvrir des cancers débutant et de les traiter sans tarder.
Le Papillomavirus HPV6 semble également responsable du cancer de l'anus, relativement rare (représentant environ 3 % des tumeurs malignes de l'anus et du rectum, survenant essentiellement après 60 ans, trois fois plus chez la femme que chez l'homme).
Enfin il existe actuellement une augmentation des carcinomes épidermoïdes pharyngés associés à une infection à HPV. Sans que le lien causal soit encore établi, on suppose que ces tumeurs sont directement induites par l'infection.
Traitement et prise en charge
Il n'existe aucun traitement permettant la guérison d'une infection à papillomavirus. La destruction des lésions visibles peut être cependant faite de manière plus ou moins simple. Les lésions du col de l’utérus sont traitées par la cryothérapie (application d’azote liquide) par le laser, voire par la chirurgie, soit en enlevant une partie du col (conisation) , soit en l'ôtant en totalité. Des traitements locaux sont également possibles (Podofilox solution ou gel à 0,5 %, Podophylline à 10-25 % qui ne doit être appliquée que par un médecin).
D'autres traitements stimulateurs de l'immunité sont actuellement en cours de développement.
Après le traitement, il se peut que le virus soit toujours présent même si les condylomes ont disparu. Il est donc important de surveiller la réapparition des lésions pendant plusieurs mois après la résection.
L’immunité à médiation cellulaire peut permettre d’éradiquer le HPV avec le temps.
Les condylomes sont souvent très persistants et récurrents. Cependant, on observe une disparition complète des condylomes génitaux externes chez 80 % des patients qui en présentent. Les lésions cervicales disparaissent dans environ 90 à 95 % des cas.
Prévention
le préservatif diminue en grande partie la transmission des papillomavirus et la fréquence des infections persistantes à HPV (ce qui signifie que l'utilisation régulière du préservatif entraine une régression des lésions préexistantes plus fréquentes que s'il n'est pas utilisé). Il peut y avoir cependant contamination par contact avec des zones cutanées non couvertes par le préservatif.
En octobre 2005 est sorti un vaccin contre le papillomavirus type 6, 11, 16 et 18. Cette vaccination nommé Gardasil est de nature à prévenir les lésions précancéreuses et les cancers non invasifs du col de l'utérus dus aux papillomavirus de type 6, 11, 16 et 18.
L'immunité conférée dure au moins cinq ans. Son efficacité est quasi totale (98%) chez les femmes non infectées par un des virus contenus dans le vaccin. Il ne paraît pas efficace, ni pour les autres génotypes, ni pour les femmes déjà infectées. L'efficacité n'est pas connue au-delà de cinq ans, notamment en raison de la longueur de développement du cancer du col de l'utérus.
La vaccination concerne surtout les adolescentes avant les premières relations sexuelles, soit à l'âge de 14 ans, et c'est ce que recommande le CSHPF qui préconise une vaccination systématique à cet âge.
La vaccination ne manque pas d'intérêt à un âge plus avancé, chez des femmes qui n'ont jamais été infectées par au moins un des types viraux contenus dans le vaccin ; dans ce cas, le vaccin a la même efficacité protectrice que chez des sujets plus jeunes .
La vaccination ne dispense pas de la poursuite du dépistage du cancer du col de l'utérus ni de l'utilisation du préservatif.
