Le Livre de San Michele comporte 32 chapitres et environ 368 pages. Il s'agit essentiellement d'une série de courts récits qui se recoupent, en suivant en gros mais pas entièrement l'ordre chronologique. Il contient de nombreuses réminiscences sur des périodes de sa vie. Munthe était en relations avec un certain nombre de célébrités de son temps, dont Charcot, Pasteur, Henry James et Guy de Maupassant, qui figurent tous dans le livre. Il côtoya aussi les gens les plus pauvres, les immigrants italiens à Paris, les victimes du choléra à Naples et, dans les milieux ruraux, les habitants de Capri et les Lapons du Grand Nord. Il aimait passionnément les animaux, et ceux-ci figurent en bonne place dans plusieurs histoires, notamment son babouin alcoolique Billy.
Ces récits, plus ou moins authentiques, varient dans leur tonalité du style le plus grave au plus humoristique. On assiste à plusieurs discussions avec des animaux et divers êtres surnaturels : le dernier chapitre a lieu effectivement après la mort de l'auteur et met en scène ses discussions avec saint Pierre devant les portes du Ciel. À aucun moment, Munthe ne semble se prendre lui-même particulièrement au sérieux, mais certains des thèmes qu'il aborde sont graves, comme sa description des recherches sur la rage à Paris, où il fait allusion à l'euthanasie des patients atteints et raconte la tentative de suicide d'un homme convaincu à tort d'avoir contracté la maladie.
Plusieurs personnes ayant tenu une place importante dans la vie de Munthe ne sont pas mentionnées dans Le Livre de San Michele. Ni sa femme ni ses enfants ne figurent dans l'histoire et l'auteur parle très peu du temps qu'il passa en Angleterre, alors qu'il avait épousé une Anglaise, que ses enfants avaient été en grande partie élevés en Angleterre, et que lui-même était devenu sujet britannique pendant la Première Guerre mondiale. Son rôle en tant que médecin personnel et de confident de la reine consort Victoria de Suède n'est évoqué que très indirectement bien qu'il ait duré plusieurs décennies ; à un endroit, où il la désigne seulement comme « celle qui doit être la mère de la nation tout entière », il mentionne qu'elle apportait régulièrement des fleurs sur la tombe d'un de ses chiens enterrés à la Villa San Michele ; ailleurs un de ses domestiques, sorti pour promener ses chiens, rencontre la reine, qui lui dit avoir donné le chien à Munthe.
Munthe a publié d'autres souvenirs dont certains ont été incorporés au Livre de San Michele, lequel éclipse la plupart de ses autres écrits tant par sa longueur que par sa popularité. Certains épisodes de sa vie, cités ailleurs, ne sont pas mentionnés dans l'ouvrage. On n'y trouve notamment pas le récit de sa collaboration avec un corps d'ambulanciers français durant la Première Guerre mondiale, relatée dans un autre ouvrage, Red Cross, Iron Cross (« Croix-rouge, Croix de fer »).
À l'échelle mondiale, le livre fut un immense succès ; 1930 vit douze éditions pour la seule version anglaise, et Munthe ajouta une deuxième préface. Une troisième préface fut écrite en 1936 pour une édition illustrée.