Il existe divers vaccins dont l'efficacité n'est pas absolue et qui ne sont obligatoires dans aucun pays. Bien que le plus largement disponible protège jusqu'à 90% des gens vaccinés, son prix d'environ 20 dollars la dose et le fait que son efficacité n'est que de six mois à un an, l'empêche de venir à bout de la maladie. Ce vaccin est commercialisé en France, principalement pour les voyageurs. D'autres vaccins existent déjà en quantité beaucoup plus réduites. Cependant, un nouveau vaccin moins cher, donne des résultats prometteurs. Son absorption orale et son prix peuvent en faire un acteur majeur de la lutte contre la maladie à l'avenir.
Dans les zones endémiques, la prévention du choléra consiste essentiellement en des mesures d'hygiène, et notamment empêcher le croisement de la chaîne alimentaire avec la chaîne des excréments.
Sur le plan personnel, il convient de se laver soigneusement les mains et d'éviter la serviette collective. Il faut nettoyer et désinfecter tout ce qui a été au contact avec de la matière fécale (NB : de malade ou de non-malade, il existe en effet des porteurs sains).
En ce qui concerne la nourriture, il convient d'utiliser une eau saine pour l'hygiène, la boisson et le lavage des aliments : si le pays ne dispose pas d'un réseau d'élimination des eaux usagées et de traitement des eaux, utiliser de l'eau livrée dans une bouteille encapsulée (qui sera descellée devant soi) ou à défaut une eau bouillie ou javellisée. Il faut se méfier des sources « cachées » d'eau contaminée : fruits et légumes pouvant avoir été lavés avec de l'eau souillée (il faut les peler), glaçons, crèmes glacées et sorbets. Il faut éviter les fruits de mer.
En ce qui concerne les mesures collectives, il faut éliminer les mouches, vectrices de vibrions, et organiser l'élimination des selles.
Des chercheurs pensent aussi pouvoir désigner à l'avance les zones de risque et de début d'épidémie, par analyse en continu (monitoring) d'images satellitales permettant de prédire les pullulations de copépodes nécessaires au déclenchement d'épidémies, à partir des pullulations de phytoplancton .
Une approche globale pluridisciplinaire est conseillée par l'OMS pour obvier à une éventuelle flambée de choléra ; la lutte anticholérique n’est pas l’affaire du secteur de la santé seulement. Les secteurs de l’eau, de l’assainissement, de l’éducation et de la communication, entre autres, sont eux aussi concernés.