Maladie de Hodgkin

La maladie de Hodgkin ou lymphome de Hodgkin est un type de lymphome caractérisé par la présence de grosses cellules atypiques, les cellules de Reed-Sternberg. La cellule de Sternberg est indispensable au diagnostic, mais elle n'est pas totalement spécifique et se retrouve parfois dans d'autres types de lymphomes. Sa réelle nature est encore peu connue mais il semblerait qu’elle soit d’origine lymphoïde B clonale.

C'est un cancer en très forte et rapide augmentation, notamment chez les femmes (croissance de + 6% par an), qui, en France, en fait le troisième cancer le plus fréquent chez les femmes , ce qui laisse supposer des causes environnementales.

• maladie de Hodgkin-Paltauf-Sternberg,
• Hodgkin,
• lymphome hodgkinien,
• granulomatose maligne,
• lymphogranulomatose maligne,
• cancer des ganglions.

Il a été décrit pour la première fois par Thomas Hodgkin en 1832. Un demi-siècle plus tard, Wilms propose l'appellation maladie de Hodgkin. Son mécanisme en a été longtemps discuté : inflammatoire, infectieuse ou tumorale.

La première tentative de chimiothérapie date de 1947 avec un dérivé du gaz moutarde avec un succès très relatif. Le pronostic en était effroyable puisque la durée de vie ne dépassait pas deux ans après le diagnostic. Des progrès très significatifs ont été atteints avec la chimiothérapie de type MOPP en 1964 (mechlorethamine, vincristine, procarbazine et prednisone) puis de type ABVD (doxorubicine, bléomycine, vinblastine et dacarbazine) dans le milieu des années 1970.

Contrairement aux autres lymphomes dont la fréquence augmente avec l'âge, les lymphomes hodgkiniens ont une courbe de fréquence bimodale : en effet, elle intervient plus fréquemment au sein de deux groupes d'âge distincts, le premier groupe d'âge étant celui des jeunes adultes entre 20 et 30 ans et le second vers 70 ans. Cette maladie touche plus fréquemment les hommes, sauf dans le cas de la sclérose nodulaire, une variante, qui touche plus fréquemment les femmes. Selon une étude récente de la revue médicale Lancet, son incidence, d'environ 4 cas sur 100 000, augmenterait chez les jeunes adultes. Cette maladie représente toutefois moins de 1 % de la totalité des cancers connus.

Les chercheurs ne disposent d'aucune certitude quant à l'origine de cette maladie mais le virus d'Epstein-Barr - responsable de la mononucléose - semble jouer un rôle dans certaines formes de la maladie de Hodgkin comme l'a démontré récemment une équipe danoise : dans près de 50 % des cas, les cellules de Reed-Sternberg, « typiques » de ce cancer (rappel: elles se retrouvent parfois dans des lymphomes non hodgkinien), sont infectées par le virus.

L'exposition de la mère à des pesticides domestiques (les insecticides semblent en cause) durant sa grossesse serait un facteur de risque pour l'enfant (risque doublé), sauf pour le lymphome hodgkinien à sclérose nodulaire (« Nodular sclerosis ou "NSHL" pour les anglo-saxons »), cancer qui touche surtout des filles plus âgées.

Des ganglions lymphatiques gonflés (adénopathies) mais indolores (souvent localisés dans le cou, ou dans les creux axillaires) sont le signe le plus fréquent de la maladie de Hodgkin. Les ganglions thoraciques sont eux aussi fréquemment touchés, comme peut le montrer une radiographie de la poitrine. Il y a aussi la présence d'une splénomégalie.

Environ un tiers des malades rencontrent aussi des symptômes systémiques: amaigrissement, sentiment de fatigue, fièvre, sueurs nocturnes abondantes (appelées parfois «symptômes B»), parfois douleurs ganglionnaires lors d'ingestion d'alcool ou prurit isolé)

La maladie de Hodgkin doit être bien distinguée des autres causes non cancéreuses de gonflement des ganglions et des autres types de cancers. Le diagnostic définitif est la biopsie (ablation d'un ganglion pour un examen pathologique).

Le médecin doit tout d'abord s'assurer que les adénopathies ne résultent pas d'une infection non cancéreuse ou d'un autre type de cancer. Le diagnostic définitif sera posé après l'examen par biopsie de l'un des ganglions, examen qui révèlera la présence de grandes cellules malignes (dites de Reed-Sternberg [RS]), binucléées, avec des nucléoles proéminents et un immunophénotype CD15+,CD25+,CD30+ peu commun. On trouve également dans le prélèvement un ensemble cellulaire composé de lymphocytes, d'histiocytes et d'éosinophiles.

L'examen au microscope du ganglion retiré révèle une dispersion de grandes cellules malignes, connues sous le nom de cellules de Reed-Sternberg, mélangées à des lymphocytes, des histiocytes, des éosinophiles et d'autres cellules plasmatiques. Les cellules de Reed-Sternberg sont connues sous la forme de grandes cellules souvent binucléées avec des nucléoles proéminents et un immunophénotype CD15+,CD25+,CD30+ peu commun. Dans à peu près 50% des cas, les cellules de Reed-Sternberg sont infectées par le virus d'Epstein-Barr.

La maladie de Hodgkin peut être classée en quatre grands types histologiques. Pour autant, la classification histologique n'est pas aussi déterminante que dans les lymphomes non-hodgkiniens : le traitement et le pronostic de la maladie de Hodgkin dépendent en effet plus du stade de la maladie que de son histotype.

Le diagnostic posé avec certitude, l'hématologue doit déterminer le stade de la maladie et les aires corporelles touchées. Une radio et un scanner des zones thoracique et pelvienne sont réalisés, complétés par une analyse de sang poussée et une biopsie ostéomédullaire. Selon les résultats, le patient sera classé (la classification d'Ann Arbor étant la plus répandue) dans l'un des quatre stades.

La maladie d'Hodgkin (aussi connue sous le nom de lymphome hodgkinien) peut être découpée en quatre sous-types pathologiques basés sur la morphologie des cellules de Reed-Sternberg et sur la composition de la reactive cell infiltrate détectée grâce à la biopsie d'un ganglion. Il y a des différences claires mais minimes dans les pronostics des formes variées de la maladie.

Le classement histologique établi par Rye en 1965 permet de classer la maladie de Hodgkin classique en quatre types :.

• 1. le type 1 riche en lymphocytes ou à prédominance lymphocytaire (PL) ;
• 2. le type 2 scléro-nodulaire (SN) associé à la présence de sclérose ;
• 3. le type 3 à cellularité mixte (CM) ;
• 4. le type 4 à déplétion lymphocytaire (DL).

Par ailleurs, l'absence de signes généraux (fièvre, amaigrissement, sueurs nocturnes) est marquée A, tandis que la présence d'un ou plusieurs signes classe la maladie en B. Autrefois, les patients relevant du groupe B étaient de pronostic défavorable. Grâce aux nouveaux traitements, le caractère prédictif de ces deux groupes semble peu à peu abandonné. Enfin, une étude internationale a identifié en 1996 sept facteurs importants de pronostic sur des patients ayant une zone malade qui s'étend ou bien étant à un stade avancé de la maladie. Un patient n'ayant aucun de ces facteurs à une chance de survie à 5 ans de 84 %. La présence de chaque facteur diminuant le pourcentage, la chance de survie à 5 ans tombe à 72 % pour les patients ayant 5 de ces facteurs. Lesquels sont :

• Âge ≥ 45 ans,
• Stade IV de la maladie,
• Hémoglobine < 10,5 g/dL,
• Nombre de lymphocytes < 600/μl ou < 8 %,
• Sexe masculin,
• Albumine < 4,0 mg/dl,
• Nombre de globules blancs ≥ 15 000/μl.

Après qu'une maladie d'Hodgkin a été diagnostiquée, on va déterminer le stade d'avancement de la maladie : le patient va subir une série de tests et de procédures qui vont aider à déterminer quelles parties du corps sont touchées. Ces procédures comportent toujours l'histologie, un examen physique, prises de sang, radio de la poitrine, CT scans ou IRM (imagerie à résonance magnétique) de la poitrine, de l'abdomen et du bassin, un TEP scan (tomodensitométrie d'émission par positrons) et une ponction de moelle osseuse. Certains patients auront besoin d'une biopsie du foie, des lymphangiogrammes, gallium scans, scan osseux, et laparotomie chirurgicale, opération qui implique une ouverture de la cage thoracique et une inspection visuelle des tumeurs. La laparotomie chirurgicale est à l'heure actuelle surtout d'importance historique.

Sur la base de ce découpage, le patient va être catégorisé selon une certaine classification (la classification d'Ann Arbor en est un exemple répandu ):

• Le stade I est l'implication d'une zone avec un seul ganglion (I) ou une seule région extralymphatique (Ie) ;
• Le stade II est l'implication de plusieurs zones ganglionnaires situées du même côté du diaphragme (II) ou d'une autre région ganglionnaire, et avec une zone extralymphatique contiguë (IIe) ;
• Le stade III est l'implication d'une région ganglionnaire située des deux côtés du diaphragme, qui peut inclure la rate (IIIs) et/ou être limitée à une région ou un organe extralymphatique contigu (IIIe, IIIes) ;
• Le stade IV est l'infection d'un ou plusieurs organes extralymphatiques.

L'absence de symptômes systémiques est notifiée en rajoutant un « A » au nom du stade; la présence de symptômes systémiques est elle notifiée en rajoutant un « B ». Les syndromes biologique inflammatoire seront quant à eux noté par un « a » si absents et un « b » si présents. Enfin, l'envahissement d'une structure extra-lymphatique contiguë est noté par un « E » (pour les stade I, II et III seulement) tandis que l'envahissement de la rate sera plus spécifiquement noté par un « s ».

En 1996, une étude internationale a identifié 7 facteurs qui permettent de prévoir avec précision le taux de réussite d'un traitement classique sur les patients ayant une zone malade qui s'étend ou étant à un stade avancé de la maladie. La période de rémission de 5 ans est directement corrélée avec le nombre de facteurs que présentait le patient. Cette période de 5 ans représente 84% de taux de réussite pour les patients ne présentant aucun facteur. Chaque facteur baisse le taux de réussite de 7%, à tel point que ce taux tombe à 72% pour des patients présentant au moins 5 facteurs.

Les facteurs de pronostic identifiés par cette étude internationale sont :

• Âge ³ 45 ans
• Stade IV de la maladie
• Hémoglobine < 10,5 mg/dl
• Nombre de lymphocytes < 600/µl ou < 8%
• Sexe masculin
• Albumine < 4,0 mg/dl
• Nombre de globules blancs ≥ 15 000/µl

Avec un traitement approprié, plus de 90 % des maladies d'Hodgkin sont curables.

Chimiothérapie

Selon l'extension, l'hématologue décidera d'une chimiothérapie anticancéreuse (association de molécules ABVD (Adriamycine, Bléomycine, Vinblastine et Dacarbazine) ou, plus rarement à présent, MOPP), ou BEACOPP (experimental) et/ou d'une radiothérapie, selon le stade d'avancement de la maladie. Avec un traitement approprié, 90 % des malades guérissent. En cas d'échec thérapeutique initial, il n'est pas rare que les malades guérissent néanmoins après un second traitement (IVA75 + autogreffe de moelle osseuse...), voire après un troisième (transplantation de moelle).

Les patients dont la maladie a été dépistée précocement (stade I et II) sont directement traités par radiothérapie. Les patients dont la maladie a été dépistée plus tard (stade III, IVA, ou IVB) sont traités via une chimiothérapie. Les patients ayant un stade avancé avec beaucoup de nodules dans la poitrine ont un traitement combiné : chimiothérapie et radiothérapie.

Actuellement, la chimiothérapie ABVD (pour les 4 substances utilisées : adriamycine, bleomycine, vinblastine, et dacarbazine) est le traitement le plus approprié pour la maladie d'Hodgkin. Développé en Italie dans les années 1970, le traitement ABVD prend en général entre 6 et 8 mois, même si certaines fois des traitements plus longs sont nécessaires.

Radiothérapie

La maladie de Hodgkin est très radiosensible, c'est-à-dire qu'elle répond bien à la radiothérapie. On préconise des doses de radiothérapie externe entre 20 et 40 Gray en irradiation étendue (par exemple en mantelet; lombo-aortique; basse splénique).

Mais cette radiothérapie expose à des effets secondaires comme des pathologies thyroïdiennes notamment hypothyroïdie, sténose des artères coronaires, leucémies aiguës et cancers du sein secondaires... Ainsi, l'attitude de choix est l'association avec la chimiothérapie appelée radio-chimiothérapie.