Le choix du site d'atterrissage de Mars Science Laboratory est crucial pour le succès de la mission. Le site doit présenter un environnement géologique ou un ensemble d'environnements propice à la vie. Il doit permettre de réaliser la plus grande variété d'expériences afin de maximiser le nombre d'axes de recherche pouvant être explorés. Un site dont le spectre indique la présence simultanée de plusieurs minéraux hydratés, par exemple des argiles avec des sulfates hydratés, constitue une cible potentielle. L'hématite, d'autres oxydes de fer, les sulfates, les silicates, ainsi peut-être que certains chlorures, pourraient avoir permis la fossilisation d'éventuelles formes de vie martiennes.
Les sites susceptibles d'avoir préservé d'éventuelles traces de vie passée, présentent une topographie marquée, offrant ainsi une forte variété d'affleurements et de roches. Les concepteurs de la mission Mars Science Laboratory ont donc du élaborer un véhicule capable d'atteindre et d'explorer de tels sites en toute sécurité.
Les contraintes techniques de la mission (masse de la sonde, scénario d'atterrissage) imposent de choisir un site d'atterrissage situé à moins de 45° de l'équateur de Mars et à moins de 1 000 mètres d'altitude au-dessus du niveau de référence martien. Sur le plan scientifique, l'appel à idées international a recueilli plus de 90 propositions, regroupées en 33 sites généraux, qui sont discutés et classés une première fois durant le 1 congrès dédié à la sélection du site d'atterrissage de MSL, en juin 2006. Ce congrès et les suivants sont ouverts à l'ensemble de la communauté scientifique. Quelques autres sites sont rajoutés à la première liste et examinés au cours du deuxième congrès qui se tient l'année suivante en octobre 2007 et qui se conclue, après un classement puis un vote, par la sélection de dix sites. Le 3 congrès, qui a lieu en septembre 2008, remanie et réduit encore la sélection à sept sites :
Quatre sites sont finalement retenus en novembre 2008:
Nili Fossae, qui présente également des caractéristiques intéressantes (notamment de l'hydrothermalisme libérant du méthane), est devancé de très peu par Mawrth Vallis lors du vote de 2008, en raison des risques accrus à l'atterrissage par rapport à ce dernier.
Le 20 août 2009, la NASA demande à recevoir d'autres propositions de sites d'atterrissage, qui seront examinés lors du 4 congrès de sélection, fin septembre 2010. Cette réunion de travail sera suivie d'une dernière, la 2 semaine de mars 2011, avant le lancement de la mission qui devrait avoir lieu en octobre 2011.