L'histoire diplomatique espagnole puise ses racines dans les royaumes hispaniques médiévaux : Castille, Aragon, Navarre... Leurs souverains entretiennent des relations diplomatiques par le biais de représentants, d'émissaires et d'ambassadeurs. Avec les Rois catholiques et l'union des royaumes s'affirme l'administration des affaires étrangères de la Couronne. Ainsi, dès 1475, Ferdinand d'Aragon dispose d'un ambassadeur permanent près le Saint-Siège. Cette initiative se poursuit au cours des années suivantes avec l'accréditation d'ambassadeurs permanents dans les grandes cours européennes : Londres, Paris, Naples... Ce développement s'accompagne de la création de bureaux chargés de centraliser la politique internationale du roi, et permet à l'Espagne de disposer du plus vaste réseau diplomatique européen au XVI siècle. En 1526, Charles Quint crée à Madrid le Conseil d'État, qu'il charge de coordonner l'activité diplomatique de la Couronne espagnole.
La création au cabinet du roi d'une charge ministérielle consacrée aux relations internationales du royaume d'Espagne est l'œuvre de Philippe V d'Espagne. Il réorganise le cabinet, qu'il divise en départements en 1714. Le secrétariat d'État est alors chargé plus particulièrement des relations diplomatiques. Il nomme José de Grimaldo y Gutiérrez de Solórzano, premier marquis de Grimaldo à ce poste. Le titre de secrétaire d'État subsiste jusqu'au XX siècle. Le 29 septembre 1833, Isabelle II supprime le secrétariat d'État et le substitue par le ministère d'État. Francisco de Zea Bermúdez devient le premier ministre d'État. C'est à cette époque que commence à s'organiser le corps diplomatique espagnol. En 1844 est promulguée une première loi, qui sera suivie d'une autre en 1883, qui fixe les conditions de recrutement des diplomates espagnols. Cette organisation des services diplomatiques se poursuivra au cours des décennies suivantes .
Ce n'est qu'en 1938 que le ministère prend son appellation actuelle de ministère des Affaires étrangères, Francisco Gómez Jordana y Sousa en étant le premier titulaire, nommé par Franco. Le ministre actuel, Miguel Ángel Moratinos porte depuis 2004 le titre de ministre des Affaires étrangères et de la Coopération .