L'île fut vraisemblablement aperçue par les Espagnols à la fin du XV siècle avec les autres îles environnantes qu'ils nomment « Los Pájaros » (Les Oiseaux).
Au XVII siècle, ces îles deviennent des repaires de pirates puis des lieux de plantation de canne à sucre mais Moustique ne reste pas habitée en permanence en raison de l'absence d'eau douce.
En 1958, Moustique est achetée pour 45000 dollars par Lord Glenconner qui la transforme en lieu de villégiature. En 1960, la princesse Margaret accepte en cadeau de mariage une parcelle sur laquelle elle fait construire une villa, Les Jolies Eaux, qu'elle occupera à de nombreuses reprises.
Le 8 janvier 1971, le paquebot Antilles de la Compagnie générale transatlantique, heurte un récif non signalé sur les cartes marines, à proximité de l'île, alors qu'il se rendait de La Guaira à la Barbade. Le navire est entièrement détruit par un incendie, mais sans faire de victime. Au fil des ans, l'épave s'est brisée en plusieurs morceaux.
En 1989, la « Mustique Company » est créée afin de faire prospérer et protéger l'île en l'aménageant et en gérant les infrastructures (routes, eau, électricité, aéroport, etc.). Les actionnaires de la Mustique Company ne peuvent être que des résidents de l'île. Cette société a construit jusqu'à 89 villas qui sont louées en général à des personnes fortunées (célébrités diverses, membres de familles royales, etc…).