Son père, Jacques Picot de Buissaison de Lapeyrouse (1709-1781) est noble , mais d'une famille de négociants, seigneur de Buissaison, de Lapeyrouse, et de Belloc. Il est capitoul de Toulouse et avocat aux requêtes près le Parlement de Toulouse de 1769 à 1777. Aîné de sept enfants, quatre de ses frères optent pour la carrière militaire.
Philippe-Isidore Picot de Lapeyrouse est le frère du baron Étienne Guillaume Picot de Bazus général de division et du baron Jean Baptiste Picot de Buissaizon, chef de bataillon des Gardes suisses (France) au château de Versailles, chevalier de l'Ordre royal et militaire de Saint-Louis, beau-frère d'Agathe de Rambaud.
Philippe opte d'abord pour une carrière dans la magistrature et obtient en 1768 une charge d'avocat général près la chambre des eaux et forêts du parlement de Toulouse.
Un de ses oncles, baron de Lapeyrouse, meurt en 1775 et lui lègue sa fortune et son titre. Il se marie le 15 septembre 1772 avec Magdelaine de Sacaze de Saint Beat, appartenant à une famille de robe, et très bien dotée. N'ayant plus de soucis d'ordre pécuniaire, ayant démissionné de son poste, car il refusait la réforme de l'administration de René Nicolas de Maupeou (1714-1792) en 1771, il peut se consacrer dès lors à sa véritable passion : l'histoire naturelle. Sa fortune est importante. Il fait en 1793 le dénombrement de ses fiefs nobles et, en 1778, devant les capitouls de Toulouse. Pendant la Révolution française, il doit payer 1 600 francs pour l'impôt sur les riches. Il figure parmi les 40 plus riches citoyens de la Haute-Garonne.
Philippe-Isidore Picot de Lapeyrouse passe la plupart de son temps à voyager et étudier. Il fait paraître en 1781 sa Description de plusieurs nouvelles espèces d'orthocératites et d’ostracites (Erlangen) qui est consacrée à des coquilles fossiles. Il fait paraître aussi dans les Mémoires de l'Académie de Toulouse diverses communications sur la faune, la flore et les minéraux des Pyrénées. Ses observations ornithologiques sont reprises dans le Dictionnaire des oiseaux, publiée dans le cadre de l'Encyclopédie méthodique. En 1786, il fait paraître un Traité des mines et forges à fer du comté de Foix. Philippe-Isidore Picot de Lapeyrouse est correspondant de l'Académie des sciences.