Une première église bénédictine, Santa Maria in Trivio, existait dès le IX siècle. Elle fut remplacée au XII siècle par l’église conventuelle San Francesco (dédiée à saint François) de style gothique. Au XV siècle, Sigismond Malatesta (1417-1468), condottiere et seigneur de Rimini, décida de reconstruire l'église San Francesco, et d‘en faire un mausolée dédié à sa dynastie. « L’agrandissement des chapelles votives n’était pas suffisant : une grande chapelle, dédiée à saint Sigismond, fut prévue, à la fin de 1447, et, finalement, le renouvellement entier de l’édifice, pour lequel Malatesta demanda au pape Nicolas V l'assistance d'Alberti.» Matteo de' Pasti réalisa pour l’occasion une médaille qui montre l'état final du projet d'Alberti.
Le plan d'Alberti est à une nef unique et huit chapelles. C'est Matteo de' Pasti qui fut chargé de l'exécuter.
Agostino di Duccio et Matteo de' Pasti collaborérent pour la réalisation du décor, inspiré par les humanistes Basino da Parma et Roberto Valturio. Malatesta ramena d'une expédition menée contre Mistra la dépouille de Gemiste Pléthon, qui semble avoir inspiré quelques-uns des mystères antiques du Temple Malatesta. Il lui donna une sépulture dans une des niches latérales du Temple.
Le pape Pie II condamna le mélange de thèmes religieux et de thèmes empruntés à l'Antiquité et à la mythologie, dans ses Commentaires. Pour lui, le nouvel édifice était « rempli d'œuvres païennes au point qu'il semblait moins une église chrétienne que le temple d'infidèles adorant le démon. »
Le décès de Sigismond Malatesta , survenu le 9 octobre 1468, entraîna l’arrêt définitif des travaux. L’immense coupole qui était prévue ne fut jamais construite, pas plus que le transept. Le programme iconographique resta inachevé.
L’image d'un Sigismond Malatesta, païen et « éternel ennemi de l’église » (particulièrement de Pie II), fut longue à se dissiper et il faut attendre le XIX siècle pour qu’apparaisse l’expression Tempio Malatestiano.
L'abside du temple Malatesta fut détruite par les bombardements de la Seconde Guerre mondiale en 1943 et reconstruite vers 1950.