Dans l'Antiquité, l'Oxus a joué un rôle important dans l'histoire de la Perse et dans la campagne d'Alexandre le Grand.
On présume que le cours du fleuve a changé par l'effet d'un tremblement de terre et qu'il se jetait autrefois dans la mer Caspienne.
L'Amou Daria est navigable sur 1 450 kilomètres, depuis la ville de Termez, en Ouzbékistan, jusqu'à la mer d'Aral.