Pendant la première Guerre mondiale, Eddington, qui était quaker et pacifiste, refusa de servir dans l'armée et demanda à effectuer un service alternatif, chose impossible à l'époque. Des amis scientifiques intervinrent en sa faveur pour le relever de ses obligations militaires en plaidant son importance pour la science. En 1915, il reçut par l'intermédiaire de la Royal Astronomical Society les articles sur la relativité générale d'Einstein et de de Sitter. Il commença alors à s'intéresser à ce sujet, notamment parce que cette nouvelle théorie pouvait fournir une explication à l'excès inexpliqué de l'avance du périhélie de Mercure.
Après la guerre, Eddington partit pour São Tomé-et-Príncipe, où une éclipse de soleil totale était visible, le 29 mai 1919. Selon la relativité générale, une étoile visible à proximité du Soleil devrait apparaître à une position légèrement plus éloignée de celui-ci parce que sa lumière devrait être légèrement déviée par l'action de la gravitation exercée par la masse du Soleil. Cet effet n'est observable que pendant une éclipse totale de soleil, car sinon la lumière du Soleil empêche d'observer l'étoile en question. Durant l'éclipse, Eddington prit plusieurs photographies des régions situées autour du Soleil. La météo était mauvaise et les plaques photographiques de mauvaise qualité et difficiles à mesurer.
Il nota toutefois dans son carnet : « ...une plaque que j'ai mesurée donnait des résultats en accord avec Einstein ». Ce résultat, dont l'exactitude fut mise en cause, fournit la première confirmation de la théorie de la relativité.
Eddington étudia aussi l'intérieur des étoiles et calcula leur température en se basant sur l'énergie nécessaire à contrer la pression exercée par les couches proches de la surface. Ce faisant, il découvrit la relation masse-luminosité des étoiles. Il calcula aussi l'abondance en hydrogène et élabora une théorie expliquant la pulsation des variables céphéides. Le fruit de ses recherches est contenu dans son ouvrage The Internal Constitution of Stars (1926).
En 1920, sur la base des mesures précises des atomes effectuées par Francis Aston, il fut le premier à suggérer que la source d'énergie des étoiles provenait de la fusion nucléaire de l'hydrogène en hélium. Cette hypothèse se révéla correcte, mais suscita un long débat avec James Jeans acquis à l'idée de Lord Kelvin pour qui cette énergie provenait de la contraction de l'étoile sur elle-même.
Des années 1920 jusqu'à sa mort, il se concentra de plus en plus sur ce qu'il appelait sa théorie fondamentale, dont le but était l'unification de la théorie quantique, la théorie de la relativité et la gravitation, et qui se basait essentiellement sur une analyse numérologique des rapports adimensionnels entre constantes fondamentales. À un moment, Eddington pensa - à partir d'arguments esthétiques et numérologiques - que la constante de structure fine, qui avait été mesurée comme valant environ 1/136, valait exactement 1/136.
Des mesures plus récentes ont montré que ce n'est pas le cas, la valeur actuelle étant estimée à 1/137,035 999 76(50). Lorsque en 1938 d'autres mesures semblèrent montrer que la valeur était plus proche de 1/137, il trouva une explication reliant 137 au « nombre d'Eddington », son estimation du nombre « exact » d'électrons dans l'Univers : « I believe there are 15 747 724 136 275 002 577 605 653 961 181 555 468 044 717 914 527 116 709 366 231 425 076 185 631 031 296 protons in the Universe and the same number of electrons. » Ses hypothèses furent toutefois considérées comme hasardeuses par ses pairs.
Eddington avait été anobli en 1930. Il reçut l'ordre du mérite en 1938. Il fut membre de la Royal Society, de la Royal Society of Edinburgh, de la Royal Irish Academy, de la National Academy of Sciences, ainsi que de nombre d'autres sociétés scientifiques.
Un cratère lunaire est nommé d'après lui, ainsi que l'astéroïde (2761) Eddington.
Eddington a su populariser la science en écrivant de nombreux livres destinés aux profanes. Il est connu aussi pour avoir introduit les « singes dactylographes » (Infinite Monkey Theorem en anglais) en 1929 avec la phrase : « Si une armée de singes tapait sur des machines à écrire, ils pourraient écrire tous les livres du British Museum. »
