Le jeu a reçu des critiques favorables, particulièrement en ce qui concerne son gameplay à multiples fins et son système de nivellement flexible. Les critiques ont toutefois soulevé quelques faiblesses dont, notamment, le peu de précision dans les combats en temps-réel et la variété réduite des types d’ennemis.
La plupart des joueurs ayant apprécié les deux premiers opus ont regretté le monde très répétitif de Fallout 3, l’abandon de toute profondeur, en particulier au niveau des dialogues et, de façon générale, le passage du style jeu de rôle à « action-RPG » (qui amène un aspect beaucoup plus répétitif — "farming" — aux dépens d’un scénario ou de dialogues intéressants).