Le jeu est à la fois en vue subjective et en vue à la troisième personne que le joueur peut choisir durant le cours de partie.
Le monde de Fallout 3 est quasi-persistant, possédant un temps avec une date et une heure, qui s'écoulent ayant une influence sur les PNJs. Hormis les créatures hostiles, la plupart des gens nommés possède une à plusieurs interactions.
Quasiment tout les objets sont prenables, chaque vêtement ou arme portés par un PNJ peut lui être subtilisé. Les objets peuvent être troqués en échange d'autre ou pour la monnaie du jeu : les capsules de Nuka Cola. Le jeu a une carte inférieure à celle d’Oblivion, qui avait une surface de 41 km².
La création du personnage se déroule alors que le joueur découvre l’enfance du personnage. En tant qu' enfant de l’abri, le personnage reçoit un livre intitulé Vous êtes SPECIAL., où le joueur peut modifier ses sept aptitudes primaires (SPECIAL en anglais est l'acronyme de Strength, Perception, Endurance, Charisma, Intelligence, Agility, et Luck).
Plus tard, le personnage reçoit un entraînement aux armes et un PIP-Boy 3000, et la performance du joueur est testée afin de déterminer le reste des attributs. Les aptitudes et bonus sont similaires à ceux des précédents jeux : le joueur choisit trois aptitudes parmi quatorze devenant ses spécialités. Un personnage peut, au plus, arriver au niveau 20. Les traits de caractère n’existent plus tels que dans les précédents Fallout : ils ont été légèrement modifiés et combinés avec les bonus ; et le joueur peut choisir un nouveau bonus après chaque gain de niveau. Le jeu comprend également un nouveau système de santé et de radiation. Le joueur peut mesurer la radioactivité d’un objet et estimer l’effet qu’il aura sur son personnage. De plus, l’inventaire d’un personnage a une limite de poids, empêchant un personnage de transporter trop d’items. Quelques objets, comme les munitions d’armes, n’ont pas de poids, les développeurs ne voulant pas alourdir la gestion de l’inventaire.
Le Système de visée assistée de Vault-Tec (SVAV) joue un rôle important dans les phases de combat du jeu. En utilisant le SVAV, le combat en temps-réel est mis en pause et une vue de chaque cible en surbrillance verte peut être opérée. L'arrêt du temps permet de choisir la partie précise du corps sur laquelle on souhaite frapper afin d’infliger des blessures spécifiques. Les actions coûtent un certain nombre de points d’action (PA) relatif à la puissance de l'arme utilisée, limitant le nombre d’actions possibles en un tour. Lors du lancement de l'action, des vues depuis différents angles de caméra sont utilisées, dans un semblant d’effet bullet time, créant un système de combat décrit par les développeur de Bethesda comme hybride entre le combat basé par tour et celui en temps réel.
Une autre particularité du jeu est que les armes à feu s’usent à la longue : au fur et à mesure de l’utilisation d’une arme, son rendement de tir décroit et elle perd de la précision. Cependant des armes usées peuvent être utilisées pour réparer une arme similaire ou pour la rendre plus fiable et plus puissante.
Des plans d’arme peuvent être trouvés et utilisés afin de créer divers appareils. En plus de s’équiper de différentes armes, le joueur peut également utiliser différents vêtements et armures pouvant avoir des effets affectant ses compétences. Les armures et vêtements viennent en deux parties principales : l’une pour la tête, l’autre pour le corps, permettant au joueur de porter différentes combinaisons de couvre-chef et d’armure.
Un personnage peut avoir un groupe de maximum trois personnes, constitué de lui-même, d’un PNJ, et du chien Canigou. Les compagnons au nombre de huit seront différents selon l’orientation morale du joueur. Tous les alliés peuvent être tués durant le jeu dans les situations dangereuses; et ne sont pas ressuscitables. Simultanément, seul un PNJ peut voyager avec le joueur, et afin de voyager avec un autre, le premier doit d’abord être congédié par le joueur.
Le système de karma est une fonctionnalité importante dans le jeu : les actions du joueurs, dont ses conversations et ses choix de combat affectent le statut du personnage dans le monde du jeu ; un personnage commettant des faits juste sera reçu de manière plus positive par les PNJ gentil. Un personnage mauvais aura la réaction opposée, mais des factions méchantes sont aussi disponible.
Les extrêmes du karma peuvent avoir d’autres effets : un karma élevé mène les chasseurs de primes à le poursuivre et divers personnages peuvent lui donner des présents en remerciement de ses services. Des crimes peuvent également être perpétrés par un personnage, et les factions ou groupes impliquées dans ce crime peuvent être à l’écoute des actions du joueur. D’autres factions non affectées par le crime n’en sont pas conscientes ; et comme une ville est habituellement sa propre faction, les nouvelles d’un crime ne se propagent pas de ville en ville. Les factions peuvent diverger tant dans leur taille que dans leurs limites et peuvent ne pas être limitées à une seule zone.