Après avoir développé Fallout et sa première suite, Black Isle Studios s’attelle à Fallout 3 sous le nom de code Van Buren. Cependant, la maison mère Interplay fait faillite et ferme Black Isle avant que le jeu ne soit terminé. Les droits de développement de Fallout 3 sont alors vendus au studio Bethesda Softworks, essentiellement connu pour sa série des Elder Scrolls, pour la somme minimum garantie de 1 175 000 $. Bethesda déclare vouloir développer Fallout 3 de A à Z et ne reprend aucun élément du projet Van Buren (moteur, scénario ou consultant).
Leonard Boyarsky, directeur artistique du Fallout original, déclare à propos de la vente des droits à Bethesda Softworks : « pour être tout à fait honnête, j’étais extrêmement déçu que nous n’ayons pas eu la chance de réaliser le prochain jeu Fallout. Cela n’a rien à voir avec Bethesda, c’est simplement que nous avions toujours l’impression que Fallout était à nous et que c’était pour des questions techniques qu’il appartenait à Interplay. C’est comme si notre enfant avait été vendu au plus offrant, et nous ne pouvions qu’être là et regarder. Puisque je n’ai aucune idée de leurs plans, je n’ai pas la possibilité de dire si je pense qu’ils vont dans la bonne direction ou pas. »
En mai 2007, une version de démonstration technologique du projet annulé est rendue disponible au public. On notera qu’à la fermeture de Black Isle, la plupart des développeurs des Fallout originels se regroupèrent dans le studio Troika, qui ferma finalement ses portes en 2005, après trois jeux et la démo d'un moteur pour un clone de Fallout.
Bethesda Softworks déclare être en train de travailler sur Fallout 3 en juillet 2004, mais l’essentiel de leur développement ne commence pas avant l'achèvement de The Elder Scrolls IV: Oblivion et de ses extensions et plugins. Bethesda Softworks décide de faire un Fallout 3 similaire aux deux jeux précédents, se concentrant sur un gameplay non-linéaire, une bonne histoire et l’humour noir. Bethesda choisit également de réserver le jeu aux adultes et d’inclure le même genre de thèmes adultes, violents et de dépravation caractéristiques de la série Fallout. Ils choisissent cependant de s’écarter des jeux précédents en supprimant les gags auto-référencés qui, selon eux, « brisaient l’illusion de réalité du monde de Fallout ».
Ce troisième opus utilise une version du même moteur Gamebryo qu’Oblivion, et est développé par l’équipe responsable de ce dernier jeu. Néanmoins, le moteur a été optimisé afin de convenir à un plus large panel de machines, tant PC que consoles. Liam Neeson est embauché pour interpréter la voix anglaise du père du héros.
Annoncé pour 2007, après plusieurs reports, Bethesda Softworks participe au salon E3 2008 et dévoile la première version de démonstration pour la Xbox 360. La date finale de sortie est fixée à fin octobre 2008.
Il existe plusieurs extensions (ou contenus téléchargeables) du jeu. Elles sont disponibles via téléchargement ou récemment sur DVD (2 packs séparés regroupant les 4 premières extensions). Une édition "Jeu de l'année" est sortie en octobre 2009 qui contient Fallout 3 et ces 5 extensions.
C'est la première extension sortie pour Fallout 3. Elle prend place dans une base des dissidents de la Confrérie de l'acier. Ces derniers ont découvert une technologie importante mais accessible uniquement après avoir terminé une sorte de simulation de réalité virtuelle. Un faux message radio de détresse est envoyé afin d'attirer une personne porteuse d'un Pip Boy, outil indispensable pour se connecter à la simulation. Le vagabond solitaire accepte. La simulation prend place durant la grande guerre, avant le jour du feu. Les événements se passent à Anchorage. Le but de ce scénario est de revivre la célèbre bataille d'Anchorage.
Cette extension commence par un message radio envoyé par un esclave en fuite. Cet esclave apprend au vagabond solitaire qu'il vit à Pittsburgh (rebaptisée La Fosse, de l'anglais The Pitt). Là bas, les habitants sont divisés en deux groupes. Les esclavagistes et les esclaves. Le vagabond solitaire se doit de libérer les esclaves de leur sort, ou au contraire d'integrer les rangs des esclavagistes (étant une population organisée de raiders). Cette extension apporte entre-autres, de nouvelles armes et armures.
Broken Steel est la suite du scénario de Fallout 3. Le vagabond solitaire a survécu à son sacrifice dans le project « pureté » et se réveille deux semaines plus tard à la citadelle. Maintenant, la Confrérie de l'acier doit éradiquer la menace que représente l'enclave une fois pour toutes. Broken Steel fut la première extension sortie sur PSN ( Playstation Network) le 24 septembre 2009. En plus d'apporter de nouvelles armes et armures, elle agrandit la carte de Fallout 3, en y ajoutant de nouvelles zones. Le niveau maximal d'expérience accessible au joueur est élevé à 30..
Point Lookout apporte au monde de Fallout un ferry, qui pour une poignée de capsules,vous emporte à la "ville" de Point Lookout et ses marécages,où vivent goules et humains(dont des mutants).Cet add-on apporte les Punga-fruits, ces fruits ont la particularité de baisser le taux de radiations ainsi que de nouvelles armes,vêtements et divers objets.
L'extension démarre à la reception d'un message radio, qui mène tout droit à un engin écrasé, le vagabond est alors téléporté sur un vaisseau extra-terrestre inconnu et va subir toute sorte de tests avant de s'enfuir avec quelques compagnons enlevés eux aussi.