La technique consistant à opérer le cerveau, de façon plus ou moins scientifique et plus ou moins maîtrisée, a visiblement été employée depuis longtemps, puisque des traces de trépanation remontant à 5 000 ans avant notre ère laissent penser que de telles opérations étaient pratiquées, probablement de façon rituelle, alors que n’existaient ni anesthésiques, ni désinfectants. Pourtant il semblerait que certains de ces patients aient survécu, dans un état plus ou moins désastreux.
En 1890, Gottlieb Burckhardt effectue des leucotomies partielles sur six patients dans un hôpital psychiatrique de Suisse. Il perce des trous dans leur crâne et extrait des sections de leurs lobes frontaux. L’un d’entre eux meurt après l’opération et un autre est retrouvé noyé dans une rivière dix jours après sa sortie de l’hôpital.
La leucotomie telle qu’elle fut pratiquée au XX siècle fut formalisée en 1935 par les neurologues portugais Egas Moniz et Almeida Lima de l’Université de Lisbonne, ce qui a valu au premier le Prix Nobel en 1949 (prix décerné conjointement au Suisse Walter Rudolf Hess). Ils affichaient alors 6 % de décès suite à l’opération.
Entre 1933 et 1944, certains médecins allemands nazis s’essaient à la lobotomie, souvent sans anesthésie ni antiseptique, sur les prisonniers des camps de concentration.
La lobotomie (procédure avec résection élargie de la substance blanche du lobe frontal) connait son essor après la Seconde Guerre mondiale, notamment avec l’invention de la leucotomie frontale transorbitaire par l'Italien Mario Adamo Fiamberti, méthode reprise et adaptée par l'Américain Walter Freeman : le pic à glace. On estime que quelque 100 000 patients furent lobotomisés dans le monde entre 1945 et 1954 dont la moitié aux États-Unis. Freeman parcourt les États-Unis dans les années 1950 dans un autocar équipé pour pratiquer des lobotomies « en série », enfonçant ce pic à glace dans le lobe orbitaire des patients après avoir soulevé la paupière (lobotomie trans-orbitale), moyennant parfois une anesthésie locale. Cette pratique reçut alors un grand succès (grand mouvement de l’« hygiène mentale ») et on estime que Freeman lui seul lobotomisa quelque 4 000 patients.
Dès les années 1950, de sérieux doutes concernant cette pratique commencèrent à se faire entendre et les différents domaines médicaux concernés ont tenté d’établir la viabilité de ce traitement, notamment du fait de sa nature irréversible et barbare. Avec la découverte des produits neuroactifs plus efficaces et moins dangereux, cette pratique déclina dès les années 1960 (introduction du premier neuroleptique en 1952 en France et 1954 aux États-Unis).