Le 28 février 1966, quelques jours avant le lancement de Gemini 9, les deux astronautes Elliott See et Charles Bassett sont tués lors du crash de leur T-38 sur l'aérodrome de Saint Louis dans le Missouri. Deux aspirants astronautes ont également perdu la vie aux commandes de T-38 : Theodore Freeman et Clifton Williams, respectivement en 1964 et 1967.
Le 18 janvier 1982, un accident survient lors d'un entraînement de la patrouille acrobatique des Thunderbirds, alors équipée de T-38. Quatre pilotes trouvent la mort. Suite à cela, la patrouille sera reformée sur F-16.
Début mai 2008, les T-38 américains ont été temporairement interdits de vol suite à deux accidents mortels survenus à quelques jours d'intervalle (le 23 avril et le 1er mai). On recensait à cette date un total de 189 accidents sur cet appareil, ayant causé la mort de 138 personnes.