Le fleuve est facilement navigable pour les grands bateaux jusqu'à Concepción del Uruguay, en Argentine et jusqu'à Paysandú sur la rive uruguayenne. Les bateaux plus petits peuvent naviguer jusqu'à Concordia en Argentine et Salto en Uruguay, à 320 km environ de son embouchure. En ce point, la navigation est interrompue par des chutes d'eau.
L'utilisation principale qui est faite de la rivière est la production d'énergie hydro-électrique, au moyen d'un barrage binational (propriété l'Uruguay et de l'Argentine) situé à l'endroit qui se nommait autrefois el Grande salto.