Une stratégie de résistance à un inhibiteur métabolique découverte grâce à la levure
Publié par Adrien le 09/09/2019 à 08:00
Source: CNRS INSB
Les cellules cancéreuses prolifèrent de manière incontrôlée. Ceci s'accompagne d'une capacité accrue à importer les nutriments et à les métaboliser. Le dérivé toxique d'un sucre, le 2-désoxyglucose (2DG), est préférentiellement importé par les cellules cancéreuses et inhibe leur croissance. En utilisant la levure (Une levure est un champignon unicellulaire apte à provoquer la fermentation des matières organiques animales ou végétales. Les levures sont employées pour la fabrication du vin, de la bière,...) de boulanger (Le boulanger est spécialisé dans la fabrication du pain, de ses dérivés, de la viennoiserie.) comme organisme modèle, les chercheurs ont précisé les effets cellulaires de cette drogue (Une drogue est un composé chimique, biochimique ou naturel, capable d'altérer une ou plusieurs activités neuronales et/ou de perturber les communications neuronales. La consommation de drogues par...) et les mécanismes de résistance associés. Ces résultats sont publiés dans la revue Science Signaling

Les cellules prélèvent dans leur environnement (L'environnement est tout ce qui nous entoure. C'est l'ensemble des éléments naturels et artificiels au sein duquel se déroule la vie humaine. Avec les enjeux écologiques actuels, le terme environnement tend actuellement à...) extracellulaire les nutriments qui sont ensuite utilisés comme éléments constitutifs et qui peuvent aussi fournir l'énergie (Dans le sens commun l'énergie désigne tout ce qui permet d'effectuer un travail, fabriquer de la chaleur, de la lumière, de produire un mouvement.) nécessaire à la prolifération des cellules et à l'augmentation de leur biomasse ( En écologie, la biomasse est la quantité totale de matière (masse) de toutes les espèces vivantes présentes dans un milieu naturel donné. Dans le domaine de...). Dans des pathologies comme le cancer (Le cancer est une maladie caractérisée par une prolifération cellulaire anormalement importante au sein d'un tissu normal de l'organisme, de telle...), où les cellules prolifèrent de manière incontrôlée, elles augmentent leur capacité à importer des nutriments tels que le glucose (Le glucose est un aldohexose, principal représentant des oses (sucres). Par convention, il est symbolisé par Glc. Il est directement assimilable par l'organisme.) et assurent son métabolisme (Le métabolisme est l'ensemble des transformations moléculaires et énergétiques qui se déroulent de manière ininterrompue dans la cellule ou l'organisme vivant. C'est un processus...) par un processus appelé "glycolyse". Cela a conduit à l'idée que des médicaments affectant la glycolyse pourraient être utilisés en combinaison (Une combinaison peut être :) avec d'autres traitements dans les chimiothérapies.


Figure: Le 2DG est importé dans les cellules et métabolisé en 2DG-6-phosphate, qui est toxique. Ceci entraîne plusieurs stress dans la cellule, dont certains vont entraîner l'expression d'enzymes appelées Dog1 et Dog2 qui peuvent détoxifier le 2DG6P. De plus, des mutations spontanées peuvent entraîner la résistance des cellules au 2DG, notamment via la surexpression de Dog1/Dog2.
© Sébastien Léon.

Le dérivé toxique du glucose, appelé 2-désoxyglucose (2DG), est un inhibiteur bien connu de glycolyse. Le 2DG est importé dans les cellules comme le glucose, mais lorsqu'il est métabolisé au cours de la glycolyse, il génère des espèces toxiques qui entraînent la mort (La mort est l'état définitif d'un organisme biologique qui cesse de vivre (même si on a pu parler de la mort dans un sens cosmique plus général, incluant par exemple la mort...) cellulaire. Les conséquences du traitement au 2-désoxyglucose ne sont pas bien comprises pas plus qu'une résistance à cet inhibiteur observée dans le passé (Le passé est d'abord un concept lié au temps : il est constitué de l'ensemble des configurations successives du monde et s'oppose au futur sur une échelle des temps centrée sur...).

Les chercheurs ont utilisé un organisme unicellulaire simple, la levure de boulanger Saccharomyces cerevisiae, comme modèle expérimental pour comprendre les conséquences cellulaires du traitement au 2DG et la manière dont les cellules peuvent devenir résistantes à cet inhibiteur. Ils ont constaté que l'exposition au 2DG entraîne une augmentation de la quantité (La quantité est un terme générique de la métrologie (compte, montant) ; un scalaire, vecteur, nombre d’objets ou d’une autre manière de dénommer la valeur d’une collection ou un groupe de choses.) de deux enzymes (Dog1 et Dog2) chargées de déphosphoryler un métabolite dérivé du 2DG (2DG-6-P) afin qu'il ne soit plus toxique. Ils ont défini les événements de signalisation cellulaire à l'origine de cette induction et ont constaté que le 2DG provoque plusieurs stress qui agissent en synergie pour maximiser l'expression de ces enzymes, conduisant à une tolérance à de faibles concentrations de 2DG.

Les scientifiques ont également caractérisé des mutants spontanés de levure devenus résistants à des concentrations plus élevées de 2DG. L'analyse génomique (La génomique est une discipline de la biologie moderne. Elle étudie le fonctionnement d'un organisme, d'un organe, d'un cancer, etc. à l'échelle du génome, et non plus limitée à celle d'un seul gène. La...) de ces mutants a révélé que les enzymes étudiées participent aux stratégies de résistance de la plupart de ces mutants, notamment par la surexpression de Dog2.

Une enzyme (Une enzyme est une molécule (protéine ou ARN dans le cas des ribozymes) permettant d'abaisser l'énergie d'activation d'une réaction et...) similaire (HDHD1) présentant une similitude de séquence de 39% avec Dog2, a été identifiée chez l'homme (Un homme est un individu de sexe masculin adulte de l'espèce appelée Homme moderne (Homo sapiens) ou plus simplement « Homme ». Par...). A l'instar de ses homologues de levure, elle protège les lignées cellulaires humaines de la mort cellulaire induite par le 2DG lorsqu'elle est abondamment exprimée.

Pour en savoir plus:
The regulation of HAD-like phosphatases by signaling pathways modulates cellular resistance to the metabolic inhibitor 2-deoxyglucose.
Defenouillère Q, Verraes A, Laussel C, Friedrich A, Schacherer J, Léon S.
Science Signaling 03 Sep 2019. https://doi.org/10.1126/scisignal.aaw8000
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