Au X siècle, "Notre-Dame de Bondilhon", un petit monastère de religieuses bénédictines est bâti dans la vallée qui abritera la future Chartreuse, au cœur du massif forestier. Mais à la fin du XII siècle les religieuses abandonnent leur monastère trop isolé.
Le 10 février 1204, l'Ordre des Chartreux obtient le territoire de Bondilhon de Guillaume 1er de Vénéjean, évêque d'Uzès. C'est alors un vallon marécageux. Une dizaine de moines s'y installent, défrichent et assainissent ce territoire. Une partie de la Chartreuse actuelle repose sur des voûtes construites à cette époque. L'endroit devient la vallis bona, dont le nom Valbonne est issu.
À la fin du XVI siècle, la Chartreuse est pillée, incendiée puis rasée durant les guerres de religion. Sa reconstruction commence dès le XVII et de nouveaux moines arrivent en 1633. Le grand cloître et la porte d'entrée sont construits à cette époque. Une nouvelle église est bâtie entre 1770 et 1780.
Le 13 février 1790, la loi supprimant les Ordres religieux oblige les Chartreux à partir. Le 1 octobre 1790, le dernier père chartreux quitte Valbonne qui revient à l'État.
En 1806, Napoléon 1er, en reconnaissance des services que l'hospice de Pont-Saint-Esprit avait rendus à ses soldats malades, lui fit don de la Chartreuse en ruine et des domaines qui en dépendaient. Inutilisables par l'hospice, tout est vendu aux enchère. Le 28 janvier 1836, Les Chartreux reprennent possession des lieux pour 65 300 francs. En 1862 elle est habitée par 22 moines.
Les lois votées en 1901 entrainent un nouveau départ des chartreux. En 1907 à Uzès, l'État met aux enchères la Chartreuse. Jean-Claude Farigoule, industriel de Calais, l'obtient pour 35 000 francs. À partir du 1 janvier 1915, en pleine première guerre mondiale, il loue les locaux à l'armée qui en fera un centre de formation et d'entraînement pour les jeunes recrues de la région. La Chartreuse abritera jusqu'à 600 hommes dans ses bâtiments jusqu'à la fin de la guerre. À la mort de Farigoule, tout est à nouveau mis aux enchères à Pont-Saint-Esprit.
Le pasteur Philadelphe Delord, seul acquéreur présent, achète la Chartreuse et son domaine de 40 hectares pour 300 000 francs. Il y installe une léproserie à partir de 1929. Elle comptera jusqu'à 400 malades. La chartreuse est aujourd'hui un lieu touristique : visite d'une partie de ses bâtiments, de la forêt qui l'entoure et de son vignoble.
