Cholangiocarcinome

Le cholangiocarcinome (de chol du gr. χολή : "bile" + angi(o) du gr. ἀγγαιον : "capsule, vaisseau" + carcinome du gr. καρκίνωμα : "cancer") est une tumeur développée à partir de l'épithélium (plus précisément l'endothélium) des voies biliaires. Il peut entraîner une obstruction des voies biliaires, d'où l'apparition d'un syndrome de cholestase.
Cancer dangereux et relativement rare, le cholangiocarcinome a vu sa prévalence augmenter au cours des dernières décennies sans que l'on puisse déterminer pourquoi.

Les signes les plus courants de cholangiocarcinome sont :

• un fonctionnement anormal du foie (détectable lors de tests type Bilirubine, ASAT ou ALAT)
• un ictère
• des douleurs abdominales (30%–50%)
• un prurit (66%)
• une perte de poids (30%–50%)
• de la fièvre (dans plus de 20% des cas)
• un changement de couleur des fèces ou de l'urine

Au delà de ces signes classiques, les symptômes dépendent de la localisation de la tumeur : les patients avec un cholangiocarcinome des voies biliaires extra-hépatiques (en dehors du foie) sont davantage sujets à la jaunisse tandis que ceux avec une tumeur des voies biliaires hépatiques (à l'intérieur du foie) présentent souvent des douleurs sans signe de jaunisse.

Les tests sanguins des fonctions hépatiques (Bilirubine, ASAT, ALAT...) révèlent fréquemment des niveaux élevés de bilirubine, de phosphatase alcaline et de gamma glutamyl transpeptidase et des niveaux relativement normaux des transaminases (ALAT & ASAT). De tels résultats indiquent une obstruction des voies biliaires (plus qu'une infection ou une inflammation du foie) comme cause principale de la jaunisse. L'antigène CA 19.9 est élevé dans la majorité des cas.

Le cholangiocarcinome fait partie des adénocarcinomes des voies biliaires comme le cancer du pancréas. Celui-ci étant vingt fois plus fréquent, on utilise souvent les traitements et essais cliniques le concernant face à un cholangiocarcinome bien que la littérature sur le sujet ne rapporte pas d'amélioration de la survie à long terme due à ces pratiques.

Il s'agit d'une forme rare de cancer, on diagnostique environ 2000 nouveaux cas en France (importante augmentation au cours des dernières décennies) chaque année et 12000 aux États-Unis en 2009, la moitié concernant la vésicule biliaire, les deux derniers quarts se répartissant entre voies biliaires intra et extra-hépatiques. Il y a une prévalence plus élevée de cette pathologie en Asie, notamment à Hong-Kong et en Thaïlande, attribuée aux parasitoses endémiques dans la région.

De nombreuses études ont montré une augmentation du nombre de cas au fil des années bien que la raison en soit encore inconnue.

Bien que dans la plupart des cas, aucun facteur de risque particulier ne soit retrouvé chez les patients atteints de cholangiocarcinome, on distingue certains facteurs favorisant l'apparition de ce cancer :

• l'angiocholite sclérosante ou (communément associé à cette tumeur en Occident)
• diverses parasitoses du foie (distomatoses comme Opisthorchis viverrini, retrouvé dans le poisson cru, ou Clonorchis sinensis...) : le mécanisme de l'effet cancérigène a été mis en évidence en 2009 avec la découverte de la granuline Ov-GRN-1, facteur de croissance produit par le ver parasite capable d'induire la prolifération des cellules de l'hôte.

• les maladies chroniques du foie, que ce soient les hépatites virales ou les cirrhoses.
• le VIH a également été mis en cause dans une étude mais il est possible que ce soit en réalité l'augmentation du risque d'infection d'hépatite C chez les patients séropositifs qui favorise l'apparition de cholangiocarcinomes.
• des pathologies congénitales du foie comme la maladie de Caroli (rare pathologie héréditaire consistant en une dilatation des voies biliaires intra-hépatiques) ou les kystes du cholédoque ont été associées à un risque élevé (15% sur la vie entière) de développer cette tumeur. D'autres kystes comme les microhamartomes biliaires (MHB) ont été également mis en cause. Le syndrome de Lynch et la papillomatose des voies biliaires (tumeur rare avec obstruction à répétition des voies biliaires) sont également soupçonnés de favoriser les cholangiocarcinomes.
• les calculs intra-hépatiques (rares en Occident mais courants en Asie)
• le Thorotrast, ancien produit de contraste en radiodiagnostic et substance cancérigène

Le cholangiocarcinome peut affecter n'importe quelle zone des voies biliaires, qu'elles soient à l'intérieur (intra-hépatiques) ou à l'extérieur du foie (extra-hépatiques). Les tumeurs apparaissant à l'endroit où les voies biliaires sortent du foie sont appelées péri-hilaires. Un cholangiocarcinome à la jonction où les voies biliaires intra-hépatiques droite et gauche se rencontrent pour former le canal hépatique commun est parfois nommé tumeur de Klatskin.

Bien que le cholangiocarcinome soit connu pour être un adénocarcinome des cellules épithéliales des voies biliaires, les cellules où il prend son origine sont inconnues bien que des indices récents pointent vers des cellules souches (pluripotentes) du foie. On pense que le cancer se développe à travers des séries de stades — depuis l'hyperplasie précoce et la métaplasie, en passant par la dysplasie, jusqu'au développement du carcinome proprement dit — en un processus similaire à celui du cancer du côlon. L'inflammation chronique et l'obstruction des conduits biliaires, et le flux de bile pathologique en résultant, sont considérés comme jouant un rôle dans cette progression.

Histologiquement, ces tumeurs peuvent varier d'indifférenciées à bien différenciées.

Le cholangiocarcinome est diagnostiqué histologiquement et sa présence est confirmée par une biopsie ou par l'examen des tissus retirés lors d'un acte chirurgical. On peut soupçonner sa présence chez un patient avec un ictère obstruant les voies biliaires. Le considérer comme élément de diagnostic en cas d'angiocholite sclérosante (ou cholangite sclérosante primitive) est difficile car, si de tels patients ont un fort risque de développer un cholangiocarcinome, les symptômes sont, par contre, difficiles à distinguer de ceux de l'angiocholite. De plus, chez ces patients, les indices diagnostiques (masse visible à l'imagerie ou dilatation des voies biliaires) peuvent ne pas être évidents. La protéomique, qui, avec SELDI-TOF MS, semble prometteuse, devrait permettre d'améliorer le diagnostic.

Tests sanguins

Il n'existe pas d'examen spécifique lié à une prise de sang qui puisse diagnostiquer le cholangiocarcinome par lui-même. Les niveaux d'antigène carcino-embryonnaire (ACE en français ou CEA en anglais) dans le sérum et ceux de CA 19.9 sont généralement élevés, mais ne sont pas assez sensibles ou spécifiques pour être utilisé comme un outil de dépistage. Toutefois, ils peuvent venir en complément des techniques d'imagerie pour soutenir un diagnostic de cholangiocarcinome.

Imagerie abdominale

L'échographie du foie et des voies biliaires est souvent utilisé comme première méthode d'imagerie auprès des patients chez qui l'on suspecte un ictère (jaunisse) obstructif. Cette forme d'imagerie peut identifier l'obstruction et/ou une dilatation biliaire, ce qui, dans certains cas, peut s'avérer suffisant pour diagnostiquer un cholangiocarcinome. Le CT scan peut aussi jouer un rôle important dans le diagnostic du cholangiocarcinome. La précision du diagnostic par CT est satisfaisante mais peut induire une sous-estimation de la dissémination de la tumeur dans les voies biliaires .

Imagerie des voies biliaires

Bien que l'imagerie abdominale puissent se révéler utile dans l'établissement du diagnostic, l'imagerie des voies biliaires s'avère souvent nécessaire. L'ERCP (ou CPRE ou Cholangio-Pancréatographie Rétrograde par voie Endoscopique ou cathétérisme endoscopique bilio-pancréatique : procédure combinant l'endoscopie et la fluoroscopie réalisée par un gastro-entérologue ou un chirurgien) est largement utilisée dans ce but.

Bien qu'invasive et relativement risquée (développement de pancréatite dans 5% des cas + risques classiques de l'endoscopie), elle présente l'avantage de permettre, dans la foulée, d'obtenir une biopsie et de placer un stent ou de procéder à d'autres interventions pour éliminer l'obstruction biliaire (une échographie endoscopique peut aussi être réalisée en même temps). L'IRM au niveau pancréatique et biliaire est une alternative non-invasive à l'ERCP. Certains auteurs ont suggéré que l'IRM pourrait supplanter l'ERCP dans le diagnostic des cancers biliaires .

Chirurgie

Une méthode de chirurgie exploratoire comme une cœlioscopie peut être utilisée pour déterminer le stade d'évolution de la tumeur (ce qui évite des techniques plus invasives comme la laparotomie). La chirurgie est également le seul traitement pouvant guérir le patient (et ce, uniquement à un stade précoce).

Histologie

Les cholangiocarcinomes sont en général bien différenciés ou modérément différenciés. L'immunohistochimie se révèle utile dans le diagnostic pour différencier les tumeurs primitives des métastases (d'autres tumeurs hépato-intestinales). L'intégrine αvβ6 est un bon marqueur immunohistochimique (spécificité : 100%; sensibilité 86%; meilleur que CK7, CK20, et HepPar 1) pour confirmer un diagnostic de cholangiocarcinome (par rapport à ceux de carcinome hépatocellulaire ou d'autres carcinomes)

Chirurgie

Considéré comme incurable et rapidement mortel si l'ablation des tumeurs n'est pas totale, cette maladie se traitera donc essentiellement par la chirurgie. L'opérabilité de la tumeur est souvent difficile à déterminer. L'exérèse doit être prioritaire par rapport à tout traitement symptomatique (notamment en cas d'ictère où l'objectif de régression de l'ictère ne doit pas retarder le traitement chirurgical). En règle, la résection est possible essentiellement en cas de localisation sur la vésicule biliaire ou sur les voies biliaires extra-hépatiques. Elle est beaucoup plus rarement faisable en cas d'atteinte des voies biliaires intra hépatiques

Chimiothérapie et radiothérapie post-opératoire

Si la tumeur peut-être retirée par chirurgie, les patients peuvent recevoir une chimiothérapie adjuvante ou une radiothérapie après l'opération pour améliorer les chances de guérison. Ce traitement est d'effet incertain dans la littérature médicale : des résultats tant positifs que négatifs ont été rapportés.

Traitement des cas à un stade avancé

La chimiothérapie est dans ce cas utilisée pour améliorer la qualité de vie des patients. Il n'existe pas une chimiothérapie universelle dans ce cas (produits utilisés : 5-fluorouracile avec de l'acide folinique, gemcitabine, ou gemcitabine plus cisplatine irinotecan, ou capécitabine., une petite étude a suggéré un possible bénéfice de l'erlotinib, inhibiteur de la tyrosine kinase chez les patients avec un cholangiocarcinome avancé). Une étude britannique récente a montré l'intérêt d'associer deux produits, le cisplatine et le gemcitabine en première intention dans les cholangiocarcinomes non opérables.

Considéré comme de mauvais pronostic parmi les tumeurs hépatiques, la tumorectomie offre la seule chance de guérison complète d'un cholangiocarcinome (mais sans garantie). Les tumeurs non-opérables ont un taux de survie à 5 ans très peu encourageant en cas de métastase atteignant les ganglions lymphatiques et inférieur à 5% dans les autres cas. En l'absence de traitement, l'espérance de vie est réduite à seulement six mois.

Dans les cas opérables, la probabilité d'une guérison complète varie en fonction de la localisation et de la difficulté à retirer la tumeur. Pour un cholangiocarcinome résécable, les facteurs de mauvais pronostics sont:

• un taux d'albuminémie abaissé en préopératoire,
• la présence de résidu tumoral sur la tranche de section,
• le stade T (T-stage : taille de la tumeur primitive)

Bien qu'il y ait au moins trois stades dans l'évolution du cholangiocarcinome, aucun ne permet de prédire les chances de survie du patient. La donnée la plus importante liée aux stades est l'opérabilité ou la non-opérabilité de la tumeur. Souvent, cette information n'est obtenue que lors de l'acte chirurgical lui-même.

Les directives générales concernant l'opérabilité incluent :

• Absence de ganglion lymphatique ou de métastases du foie
• Absence d'implication de la veine porte
• Absence de prolifération dans les organes adjacents
• Absence de pathologie métastatique étendue