Inoffensif pour l'humain, le chuckwalla est connu pour fuir devant les dangers potentiels. Quand il se sent perturbé, le chuckwalla s'insère dans une crevasse, se gonfle d'air et devient alors quasiment impossible à déloger, selon une stratégie analogue à celle de la Tortue crêpe ou des lézards à collier du genre Crotaphytus.
Les mâles sont de façon saisonnière et conditionnellement territoriaux ; une abondance des ressources tend à créer une hiérarchie basée sur la taille, avec un grand mâle dominant les mâles plus petits. Les chuckwallas utilisent une combinaison de couleurs et de postures, mouvements de tête, bâillements, pour communiquer et défendre leur territoire.
Ce sont des animaux diurnes et ectothermes. Ils passent donc beaucoup de leurs matins et de leurs jours d'hiver à s'exposer au soleil. Ces lézards sont bien adaptés aux conditions du désert ; ils restent en activité jusqu'à des températures de 39 °C.
L'accouplement a lieu d'avril à juillet, avec 5 à 16 œufs pondus entre juin et août. Les œufs éclosent fin septembre. Les chuckwallas de San Esteban peuvent vivre pendant 25 années, voire plus.