Le traitement s’articule autour de trois axes principaux :
- si possible, arrêt de l’antibiothérapie ;
- administration orale de métronidazole (ou, dans certains cas, de vancomycine) ;
- interdiction d’antipéristaltiques anti-diarrhéique tels le lopéramide, pouvant aggraver paradoxalement l'infection.
Le taux de souches résistante à la métronidazole augmente et peut atteindre près de 25% des cas.
Une réhydratation doit être faite, si besoin par voie intra veineuse. La cholestyramine a été proposée, afin de fixer les toxines.
La lutte contre la diffusion de Clostridium difficile prévoit différentes mesures préventives dont une hygiène des mains renforcée, un entretien des locaux scrupuleux ainsi qu'isolement septique des patients infectés. En prévention de transmission nosocomiale manuportée de Clostridium difficile, différentes conférences de consensus recommandent le lavage des mains à l'aide d'un savon doux puis l'utilisation de la solution hydro-alcoolique en friction après contact avec le patient. L'eau de Javel est recommandée pour l'entretien des locaux et de l'environnement du patient.
L'attitude vis-à-vis d'un porteur sain de clostridium reste controversé. On sait qu'environ 4% de la population humaine porte le clostridium difficile parmi sa flore intestinale (et près de cinq fois plus chez le patient hospitalisé) ; il est donc difficile de savoir si un individu chez qui on détecte la bactérie a été contaminé à l'hôpital ou non. Le phénomène des porteurs sains fait également en sorte qu'il est possible pour certaines personnes de développer une colite à Clostridium difficile (lors d'une antibiothérapie) simplement à partir de leur flore intestinale, et donc malgré les meilleurs mesures d'hygiène possibles.
Dans les cas grave, une colectomie (intervention chirurgicale permettant l'ablation du gros intestin) peut s'avérer nécessaire, afin d'éviter une perforation du côlon qui peut être fatale. La résistance du clostridium au métronidazole ou à la vancomycine reste pour l'instant rare.
L'évolution habituelle se fait vers la guérison en quelques jours mais des rechutes sont possibles, concernant un cinquième des cas, parfois de manière tardive. Ces rechutes sont d'autant plus fréquentes si l'infection concerne la souche B1 identifiée en 2003.