Les premières classes du Collège Saint-Michel ouvrent leurs portes à des étudiants de sexe masculin le 18 octobre 1582, dans des bâtiments provisoires situés à l'actuelle rue de Lausanne. La création du collège s'est faite sous l'impulsion de saint Pierre Canisius. Originaire de Nimègue, il souhaitait, avec ses alliés (Jean-François Bonhomini, entre autres), faire venir les Jésuites à Fribourg. Le pape Grégoire XIII poussa également à un développement de l'instruction en pays de Fribourg.
En 1585, les travaux présidant à la construction d'un édifice définitif sont lancés; les plans sont de Giovanni de Rosis. Mais il faut attendre 1660 pour voir l'achèvement définitif des bâtiments, sur le site actuel. Cela dit, les élèves s'installent dans une première aile de l'édifice en 1596 déjà, grâce à l'impulsion de saint Pierre Canisius. Les Jésuites y assurent un enseignement fait d'humanités : latin, grec, grammaire, rhétorique, théâtre. La philosophie vient s'adjoindre au programme au XVII siècle.
De 1829 à 1838, on construit le Lycée pour faire face à l'augmentation des effectifs du collège. C'est la partie de l'établissement qui est de style XIXe, face à l'église. Actuellement, on y trouve une salle de spectacles au rez et une salle de musique (tout en haut) où répètent notamment le chœur du collège, le Chœur des XVI et la Chorale de la Police fribourgeoise.
L'année 1843 voit la naissance de la Gymnasialverbindung Zähringia (germanophone), deux ans (1845) avant sa sœur cadette francophone, la société d'étudiants gymnasiale Nuithonia. Les deux associations poursuivent leurs activités jusqu'à nos jours.
De 1960 à 1962, construction d'un bâtiment résolument moderne, l'aquarium, face au Lycée.
En 1972 le collège lance la construction d'un complexe sportif.
Les Jésuites ont été expulsés et ont quitté l'établissement en 1856. Ils ont fondé alors le célèbre Collège Stella Matutina de Feldkirch, en Autriche, dont le Collège Saint-Blaise est aujourd'hui l'héritier en Allemagne. Les prêtres diocésains leur ont succédé à Fribourg, jusque dans les années 1970.
Situé dans la plus importante ville bilingue de Suisse (Fribourg/FreiburgFribourg (Suisse)), le Collège St-Michel (sous l'impulsion de son recteur Jean Baeriswyl) innove avec l'ouverture de classes bilingues en 1991, année de la célébration du 700ème anniversaire de la Confédération helvétique plurilingue. Dans ces classes bilingues, des étudiants francophones et des étudiants germanophones suivent la moitié de leurs cours dans chacune des deux langues partenaires, à savoir en allemand et en français. Les diplômes de maturité obtenus durant les études portent la mention "maturité bilingue", un élément qui sera repris par le nouveau règlement de la maturité gymnasiale en Suisse (MAR 95), sur proposition fribourgeoise. Au début du XXI siècle, de nombreux autres collèges et gymnases dans toute la Suisse ont suivi cet exemple en créant des classes et diplômes bilingues (français-allemand, allemand-anglais, français-anglais, allemand-romanche-italien, italien-anglais etc.).
