Par deux fois, il échoue à se faire élire au niveau fédéral, sous la bannière du Nouveau Parti démocratique : d'abord comme comme candidat dans Outremont—Saint-Jean à l'élection partielle fédérale du 29 mai 1967, pour prendre le siège du député libéral Maurice Lamontagne, nommé au Sénat; ensuite, en 1968, dans l'ancienne circonscription de Gamelin, où il arrive deuxième derrière le candidat libéral Arthur Portelance.
Il est élu dans Chambly lors de la première victoire du Parti québécois en 1976 et devient aussitôt ministre des Affaires sociales (1976-1981) du Gouvernement Lévesque.
Puis il est élu député de Bertrand à la réélection du Parti québécois en 1981. Nommé « ministre d'État au Développement social » (1981-1982), il crée en 1981 l'Office des personnes handicapées du Québec.
En moins de six ans, ses actions de ministre auront surtout porté sur :
- l'établissement du réseau des garderies,
- l'aide aux personnes âgées,
- la création de cliniques d'avortement thérapeutique (depuis lors, dites « cliniques Lazure » par les opposants),
- la médecine préventive,
- l'intégration sociale des personnes handicapées (physiques ou mentales),
- l'implantation de Commissions administratives régionales (CAR, plus tard renommées Commissions de la santé mentale, CSM, consultatives) et de tribunaux administratifs (Commission des affaires sociales, CAF),
- l'adaptation de l'aide sociale.
Il est ensuite désigné « ministre délégué aux Relations avec les citoyens », lors du remaniement ministériel de septembre 1982.
Homme de principe et souverainiste convaincu, il démissionne de ses postes de ministre et de député, à la fin de 1984, parce qu'il est en désaccord avec René Lévesque sur la mise en veilleuse du projet de souveraineté du Québec. D'autres collègues, notamment Camille Laurin et Jacques Parizeau, prennent aussi cette voie du douloureux retrait politique par protestation.
Il œuvre comme psychiatre à l'Hôpital Charles-Lemoyne de Greenfield Park de 1986 à 1989.
Au retrait de Pierre-Marc Johnson, en 1988, lorsque Jacques Parizeau devient chef du Parti québécois, Denis Lazure revient à l'Assemblée nationale comme député de la circonscription de Napierville-La Prairie.
Mais, n'étant plus renommé ministre et voulant se sentir plus utile qu'un simple député, il quittera définitivement la politique en 1996, peu après Jacques Parizeau.