Fondée le 7 avril 1948, l'O.M.S. a été précédée par différents organismes et accords internationaux .
Vers 1850 d'abord, différentes dispositions sont prises afin d'harmoniser les mesures de quarantaines alors principalement destinées à prémunir les États européens contre la peste. À partir de 1851 des conférences sanitaires internationales peinent à aboutir à des accords. Concernant la peste,le choléra et la fièvre jaune toutefois, des Conventions sanitaires internationales sont signées. En 1907, est créé à Paris « l'Office international d'Hygiène publique » (OIHP), doté d'un secrétariat permanent et d'un « comité permanent ». Ce comité organise plusieurs conférences, dont celle de 1926 qui adopte une Convention sanitaire internationale contenant pour la première fois des dispositions relatives à la variole et au typhus. À la fin de la Première Guerre mondiale, les États-Unis s'opposent à ce que l'OIHP passe sous le contrôle de la toute nouvelle Société des Nations (SDN). Jusqu'à la deuxième Guerre mondiale, deux organismes sanitaires internationaux coexisteront donc en Europe, l'OIHP et l'Organisation d'Hygiène de la Société des Nations tandis que de l'autre côté de l'Atlantique, l'Organisation sanitaire panaméricaine constituera un troisième organisme international de santé.
La grippe espagnole (H1N1) de 1918-1919, qui fit 50 millions de morts (cinq fois plus de victimes que la Première Guerre mondiale), poussa la Société des Nations (SDN) à créer le « comité d'hygiène » de la SDN, considéré comme l'ancêtre de l'O.M.S.. Dominé par la France et le Royaume-Uni, la surveillance sanitaire du Comité couvre, à la fin des années 1920, 70 % du globe.
Dans les années 1980, l'O.M.S. connut une certaine « traversée du désert » en raison de choix contestables (quasi-démantèlement du Bureau sur la tuberculose) et de l'hostilité de certains pays (États-Unis, Royaume-Uni) opposés à ce qu'ils considéraient comme une politique coûteuse. Des fondations privées, ainsi que la Banque mondiale, s'étaient alors chargées des enjeux sanitaires mondiaux.
Lion Murard parle cependant d'une « une sorte de seconde naissance » de l'O.M.S. à partir de 1995. En effet, l'O.M.S. a alors créé la Division des maladies transmissibles (1996), le Global Outbreak Alert and Response Network (2001) chargé de signaler à Genève « tous les événements susceptibles de donner lieu à des urgences sanitaires de portée internationale » et non plus seulement les occurrences des trois pathologies quarantenaires traditionnelles : peste, fièvre jaune et choléra, et promulgué un nouveau Règlement sanitaire international (adopté en 2005) qui dépossède les gouvernements de leur droit de veto sur le renseignement épidémiologique. Selon l'historien Patrick Zylberman, ce retour de l'O.M.S. s'explique largement par des ré-émergences épidémiques telles que celle du sida, de la tuberculose (en 1985-91 à New York), de la peste (en Inde en 1994), de l'Ébola (au Zaïre en 1996), etc.. L'O.M.S. lance ainsi une alerte globale le 12 mars 2003 concernant les déplacements à destination de l'Asie et du Canada, sans y avoir été préalablement autorisé par les États, en raison de l'épidémie de SRAS, et s'oppose à la Chine concernant les statistiques et le développement de l'épidémie.
En raison du décès soudain de son directeur général, Lee Jong-wook, le 22 mai 2006, l'intérim de la direction est assuré par Anders Nordström, jusqu'à l'élection de son successeur, le D Margaret Chan, le 8 novembre 2006.
