La richesse et la diversité des jeux permettent de couvrir tout le répertoire organistique connu.
La présence d’un instrument de qualité dans ce lieu de culte au XVII siècle est attestée. Un document de 1693 fait état de grandes orgues placées au-dessus du portail central de l’église, sur une tribune qui ornait le fond de la nef. C’était « un seize pieds de quarante jeux et à cinq claviers (…) et des pédales à dix-neuf marches ». Il était « de la façon du sieur Ferry envoyé exprès de Paris pour ce sujet par Monsieur Le Bègue, organiste du Roi, 1630-1702 ».
Le chanoine Panel , qui a entrepris d’écrire l’histoire des orgues de Saint-Bonaventure, confirme qu’un instrument d’importance se trouvait sur une tribune au fond de la nef avant la période révolutionnaire. Information précieuse, il fait référence à un instrument qui aurait été brisé par les Calvinistes en 1562, ce qui prouve que les orgues du sieur Ferry n’étaient pas les premières à avoir été édifiées en ce lieu. De plus, trente ans après la destruction causée par les Calvinistes, soit aux environs de 1592, le consulat allouait une grosse somme en écus d’or sol pour financer l’édification d’un nouvel instrument.
L’église Saint-Bonaventure a souffert de la tourmente révolutionnaire, comme tant d’édifices religieux de France, et l’orgue du sieur Ferry, qui a surement connu des restaurations et ajouts au cours du XVIII siècle, n’a pas survécu à cette époque troublée, pas plus que la tribune qui l’avait accueilli.
Dans les années quarante du XIX siècle, la maison Daublaine Callinet, facteur d’orgues à Paris, après avoir installé un instrument considérable dans la cathédrale de Vienne, en Isère, et un autre, moins important, à la Primatiale Saint-Jean à Lyon, construit pour l’église Saint-Bonaventure un orgue installé dans un des bas côtés, vers le chœur, dont l’inauguration eut lieu en 1845.
En 1853, l’instrument inauguré huit ans plus tôt est transporté au fond du chœur, ce qui représente une amélioration appréciable sur le plan de l’acoustique. Le buffet tel que nous le voyons aujourd’hui date de cette époque. Cet instrument, riche de vingt-deux jeux seulement, n’était pas sans faiblesses. Dans le but de l’améliorer et d’accroître ses possibilités musicales, Joseph Merklin, directeur de la maison du même nom, signe en juillet 1860 une convention avec le conseil de fabrique de la paroisse. L’instrument rénové, agrandi, ré-harmonisé est inauguré par Baptiste, titulaire de l’époque du grand orgue de l'église Saint-Eustache de Paris, et par Charles-Marie Widor.
En décembre 1869, une nouvelle restauration est envisagée à la demande de Léon Reuchsel, qui devait tenir les orgues de Saint-Bonaventure pendant un demi-siècle. La convention, signée en avril 1870, malgré les dépenses importantes qui grèvent le budget de la paroisse à l’époque (Saint-Bonaventure, par exemple, est alors la seule église lyonnaise qui n’a pas de calorifère), prévoit certaines transformations comme le renouvellement de la soufflerie et le remplacement des claviers existants par des claviers neufs.
Il faudra attendre 1885 pour qu’un accord soit donné par le conseil de fabrique en vue de la réparation des jeux existant et l’adjonction de jeux nouveaux. L’instrument, qui, jusque là, n’avait connu que la traction mécanique comme mode de transmission va bénéficier du rôle novateur de la maison Merklin dans l’utilisation de l’électricité pour « faire parler » les tuyaux. Un seul clavier, cependant, est muni du système électrique ; un deuxième clavier est à traction pneumatique, les autres restant mécaniques. Ces trois modes de transmission obligent l’organiste à trois « touchers » différents, et rendent impossible une exécution précise. L’électrification se poursuit en 1912 avec l’installation d’une soufflerie électrique. Finis les efforts des souffleurs pour tenir constamment remplis les vastes réservoirs d’air chargés de poids de cinq cents kilos et plus.
L’électricité a cependant ses dangers : en 1928, sous le titulariat de Marcel Paponaud, un commencement d’incendie endommage la soufflerie et toute la partie électrique, réduisant l’orgue au silence pendant un temps assez long. C’est sous l’impulsion de Marcel Paponaud que la maison Michel Merklin et Khun accomplit la restauration de 1936, qui donne à l’orgue la physionomie qu’il a encore aujourd’hui. Marcel Paponaud s’adjoint le concours d’un harmoniste formé chez Cavaillé-Coll (facteur d’origine espagnole), qui saura donner aux jeux d’anches tout le mordant et le moelleux qui font le charme d’un dessus de trompette ou de clairon. Une nouvelle restauration aura lieu en 1960.
Patrice Caire, successeur de Marcel Paponaud, fait ajouter quelques jeux nouveaux dont des jeux d’anche placés « en chamade » sur les deux corps du buffet.
En l’état actuel, l’orgue de Saint-Bonaventure est un instrument de soixante-cinq jeux, comportant trois claviers de soixante-et-une notes chacun, un pédalier de trente-deux notes et soixante-quatre combinaisons ajustables. La restauration de 1985 est l’œuvre de René Micolle, Georges Valentin et Charles Meslé.