Le premier édifice religieux situé sur le site de l'église actuelle est un monument romain, peut-être un temple d'Attis, parèdre de la déesse Cybèle, dont le culte n'est peut-être pas étranger au martyre des chrétiens de Lyon en 177. Au V siècle, selon la tradition Saint Eucher, 19 évêque de Lyon, bâtit sur les ruines de l'édifice une basilique pour abriter les reliques des martyrs de Lyon suppliciés en 177, parmi lesquels saint Pothin et sainte Blandine. L'église reçoit le nom d'« église des Saints-Apôtres », à savoir Pierre et Paul. Les évêques de Lyon s'y font enterrer durant tout le VI siècle, en particulier saint Nizier, 28 évêque. Le corps de ce dernier attire une foule si grande, les miracles qu'on lui prête sont si nombreux que l'église finit par prendre son nom. Un archevêque d'Arles, Aurélien mort dans cette ville le vendredi 16 juin 551, y a été également inhumé.
Au début du VIII siècle, l'église est ravagée par les Sarrasins puis par Charles Martel qui les repousse. Elle n'est reconstruite qu'au IX siècle, sur l'ordre de l'évêque Leidrade. Le quartier de l'église s'embourgeoise, désormais l'élection des consuls et échevins y est proclamée. Pierre Valdo, au XIII siècle, en est le paroissien. Ses disciples, choqués par la richesse des lieux, y mettent le feu en 1253.
L'évêque Louis de Villars entreprend sans doute sa reconstruction au XIV siècle et lui adjoint en 1306 un chapitre canonial. Les travaux avancent progressivement, et l'église n'est achevée qu'à la fin du XVI siècle. Elle subit les dégâts causés par les bandes huguenotes de la région, qui pillèrent les tombes des évêques de Lyon, puis ceux de la Révolution française.
L'église est dans les années 1970 le centre d'un quartier populaire. Sa présence est mise en lumière lors de son occupation symbolique par les prostituées du quartier en 1975 qui expriment leur colère face au harcèlement policier et social. Cette église a souvent été perçue comme un lieu de refuge et d'accueil dans la ville. En juin 2002, des sans-papiers ont occupé l'église pendant plus de dix jours.
À partir de 1973, des travaux de rénovation ont été engagés par la direction des Monuments historiques et la ville de Lyon.