En terre vaudoise, le premier tronçon de ligne ferroviaire reliant Yverdon-les-bains à Bussigny a été ouverte le 1 mai 1855 par la Compagnie Ouest-Suisse (SO). La liaison sur Lausanne n'a été ouverte que le 5 mai 1856 mais assez loin du centre ville, située à Mornex. En 1861, cette même compagnie ouvre la liaison Lausanne - Villeneuve - Saint-Maurice (Valais). Cette première gare sera agrandie en 1863 suite à l'inauguration en 1862, de la liaison Lausanne - Fribourg.
C'est en 1908 qu'un concours est lancé pour reconstruire la gare car après l'ouverture du tunnel du Simplon le 19 mai 1906, Lausanne est devenue un important nœud ferroviaire et un lieu de transit. Le concours fut remporté par les bureaux d'architectes Monod & Laverrière et Taillens & Dubois. Une des conditions stipulées pour le concours : une apparence fonctionnelle, la façade digne mais sans luxe, l'emploi de matériaux reconnus sains et inaltérables et si possible, de pierre du pays, l'entrée principale devait avoir du caractère et, sans paraître trop riche, être élégante et d'heureuses proportions. La construction fut réalisée de 1911 à 1916. La gare a bénéficié d'une transformation entre 1992 et 1996, notamment suite à l'incendie d'une partie de la toiture en 1994, elle a concerné l'aile est et le centre du bâtiment. L'architecte lausannois Danilo Mondala obtient le mandat. Les coûts se sont élevés à 60 millions de francs suisses.
Dans la nuit du 28 au 29 juin 1994, un train de marchandises d’une longueur de 690 mètres, composé de 50 wagons, en provenance de Bâle déraille sur la voie 3 et trois citernes se sont couchées sur les voies. L’une contenait du chlorure de thionyle et les deux autres de l’épichlorhydrine. Les pompiers de Lausanne doivent intervenir pour éviter une très grave pollution et tout risque d'explosion.
A cette époque débute également une restructuration de la place de la gare, accepté par le Conseil communal en 1996 dont la configuration date de l'Exposition nationale suisse de 1964.
En 2008, une mise à l'enquête pour une transformation de l'aile ouest a été déposée par les CFF et le travaux devraient débuter en début 2010.
Une nouvelle gare dans la région de Prilly-Malley sera ouverte en 2012, un chantier de 80 millions de francs suisses. Elle verra le passage des trains RER vaudois (Réseau express régional)