À partir de l'été 1961, la relation Paris-Gare de Lyon - Lausanne (et au-delà vers Milan) était assurée par le Trans-Europ-Express (TEE) Cisalpin. Entre les années 1961 et 1966, le TEE Cisalpin est assuré par les 4 rames quadricourants de type RAe (numérotés n°1051 à 1054 par les CFF), à 5 éléments d’abord puis, entre 1966 et 1974, avec les mêmes rames renforcées avec un 6ième élément et avec l’aide d’une 5ième rame RAe n°1055 neuve, fabriquée directement à 6 éléments.
Ces rames sont les premiers trains au monde quadricourant pouvant circuler sous toutes les tensions et courants en Europe (sauf le 3000V triphasé italien).
Devant l’affluence de certains jours, deux rames doivent assurer le Cisalpin, d’abord en US (unité simple), l’une derrière l’autre, à distance de block (5 min d’écart) et avec formation d’une UM (unité multilpe) dès Vallorbe passée (la frontière suisse), et en 1968, la SNCF autorise les UM de deux rames suisses sur le territoire national, de Paris à Vallorbe.
Devant le peu de souplesse offert par des rames à composition fixe, elles sont remplacées en 1974 par des rames tractées, comportant les voitures inox dites « Mistral 69 » avec en tête, une des quatre CC 21000 de Paris à Vallorbe ou par des CC 6500, de Paris à Dole puis UM de BB 25500 de Dole à Vallorbe.
Le 22 janvier 1984, une liaison TGV est mise en place entre Paris et Lausanne. Cette liaison de TGV tricourant est exploitée conjointement par la SNCF et les CFF. Pour garder l'esprit des grands express européens, les trains sont baptisés : Champs-Elysées, Lemano, Lutetia et bien sûr le Cisalpin. Le 31 mai 1987 est créé la nouvelle relation Paris - Berne. À cette occasion, ces trains sont estampillés EuroCity. Le 23 mai 1993 est créé le Groupement d'intérêt économique (GIE) « France - Suisse » dont la mission est de gérer les liaisons Paris - Lausanne / Berne (Paris - Genève n'est pas concernée).
Pour l'hiver 1995 - 1996, la liaison vers Lausanne est prolongée (tous les samedis) jusqu'à Brigue pour desservir les stations de sports d'hiver de la haute vallée du Rhône (dans le canton du Valais)
Le 28 septembre 1997, le service vers Lausanne et Berne prend le nom de « Ligne de Cœur ». Les neuf rames prennent cette nouvelle identité visuelle et la desserte est réorganisée et renforcée. C'est le 4 mars 2002 que le nom de « Lyria » remplace celui de « Ligne de Cœur ». Le champ d'action de Lyria est étendu en janvier 2005 à la ligne Paris - Genève. Cette relation, qui a pris le label plus récemment, a été en fait l'une des premières assurées par le TGV Sud-Est à sa mise en service en 1981.
Depuis le 10 juin 2007, à l'occasion de l'ouverture de la LGV Est européenne, Lyria intègre la liaison Paris - Zurich via Strasbourg, Mulhouse et Bâle. Cette desserte a été complétée depuis le 10 décembre 2007 par un prolongement Zurich - Coire tous les samedis de plein hiver, commercialisé sous le nom de « TGV des Grisons », mais cette desserte a été arrêtée aprés 2 hivers par manque de clientèle.