La gare ferroviaire SNCF de Perrache est, avec les gares de la Part-Dieu et Saint-Exupéry TGV, l'une des trois principales gares de voyageurs de l'agglomération de Lyon, avec voyages chaque année.
Historiquement, elle était la gare principale de l'agglomération, construite par la compagnie du PLM sur l'axe Paris-Lyon-Marseille. Elle devint, avec la mise en service du TGV Paris - Lyon en 1981, plus secondaire : la gare des Brotteaux (puis la gare de la Part-Dieu en 1983) devient le point de correspondances entre le TGV et les autres trains, alors que Perrache n'en est que le terminus, ainsi que celui d'autres trains (grandes lignes et régionaux).
Depuis, et à toutes les étapes du développement du réseau à grande vitesse (TGV Atlantique avec trains directs vers Nantes et Rennes en 1991, TGV Nord avec trains directs vers Lille, TGV Méditerranée en 2001), cette spécialisation s'est renforcée.
La gare assure aujourd'hui :
- le terminus de TGV origine/destination Lyon (surtout Paris, mais aussi Nantes, Rennes et Lille)
- le terminus de trains Grandes Lignes origine/destination Lyon (Bordeaux, Strasbourg)
- une importante desserte régionale (TER Rhône-Alpes), sur l'étoile lyonnaise vers Villefranche, Vienne, Bourg-en-Bresse Bourgoin-Jallieu, et Ambérieu
- le terminus des TER Rhône-Alpes comme Saint-Étienne, Roanne et Clermont-Ferrand ainsi que vers Grenoble, Genève et les Alpes (Chambéry, Annecy, Saint-Gervais-les-Bains, Évian-les-Bains, Saint-Gervais-les-Bains, Modane, Bourg-Saint-Maurice).