Lors de sa première mission d'essai, dans la nuit du 11 au 12 juin 1943, le prototype He 219 V9 piloté par Werner Streib détruisit cinq bombardiers en une demi-heure mais se coupa en deux à l'atterrissage après une panne de volet contraignant l'avion à se poser trop vite. Les pilotes sortirent groggy mais indemnes après que la cabine eut glissé sur une vingtaine de mètres. Dans les dix jours suivants, les appareils de pré-série He219 A-0 abattirent vingt bombardiers, dont six De Havilland Mosquito considérés auparavant comme quasi invulnérables. Cette démonstration de force appuya le lancement de la série.
Bien que de nombreux prototypes et exemplaires de présérie (A-0) aient été fabriqués et utilisés en opération, la série débuta avec la version A-2. Elle dérivait des prototypes A-0 R3 et recevait généralement en sortie d'usine le kit R1 avec deux canons MK 108 de 30mm "Schräge Musik" à l'arrière du fuselage tirant vers le haut mais qui furent souvent démontés,les équipages trouvant le dispositif trop pénalisant en matière de poid. Le radar Telefunken Lichtenstein SN-2 (FuG 220) était monté de série et était le radar le plus performant de l'époque. Du fait des bombardements alliés, seuls quelques exemplaires atteignirent les unités de combat. Le chiffre de 200 est souvent avancé. Les moteurs étaient des DB 603 A ou B et l'armement standard consistait en 2 canons MG 151 de 20mm dans les emplantures d'ailes et deux puissants MK 103 de 30mm dans la gondole ventrale.(certaines versions furent équipées de quatre MK 103
Alors que l'administration du RLM qui ne croyait toujours pas au He 219 essayait encore une fois de tuer le programme, les problèmes rencontrés avec le Junkers Ju 388 poussèrent à relancer la série.
La série A-7 termina la carrière opérationnelle du He 219. Elle différait essentiellement des A-2 par ses moteurs DB603G plus puissants et par un armement plus important. La variante R1 avait 2 canons MK 108 de 30mm remplaçant les MG 151 d'aile et la gondole ventrale comprenait 2 canons MG 151 de 20mm en plus des deux MK 103 de 30mm. Ces deux armes avaient un pouvoir de destruction très important. La variante R2 ajoutait 2 canons MK 108 de 30mm tirant vers le haut.
De petites séries ou conversions ont sans doute vu le jour. Il est souvent fait référence à une version A-4 qui serait un A-2 allégé pour augmenter sa vitesse et ses performances en altitude. La version A-6 serait selon les sources soit un dérivé allégé du A-2 (comme le A-4) ou un appareil équipé des moteurs Jumo 213E dans le même but : lutter contre les Mosquito. La version A-5 dont des photos de prototype existent aurait été fabriquée en petite série. Un prototype équipé de deux radars au moins aurait existé. Mais selon les sources, le A-5 serait une version 3 places avec mitrailleur. Parmi les versions A-7, certains avions auraient reçu des moteurs Jumo 213E pour améliorer les performances en altitude. Ces exemplaires pourraient être dans la réalité les hypothétiques A-6.
Enfin, pour essayer d'augmenter la vitesse de l'avion, les ingénieurs allemands ont monté un réacteur BMW 003 sous le fuselage. L'unique prototype aurait été détruit en vol.
